酰胺衍生物及其制备药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及具有Ｃ５ａ受体拮抗活性的式（１）的酰胺衍生物：，其中每个符号如说明书中所定义。上述酰胺衍生物、其旋光型和其药用盐有望成为用于治疗或预防由Ｃ５ａ引起的炎症而导致的疾病或综合症的药物，所述疾病或综合症例如有自身免疫性疾病，例如风湿病和系统性红斑狼疮等；脓毒病；成人呼吸窘迫综合症；慢性阻塞性肺病；过敏性疾病如哮喘等；动脉粥样硬化；心肌梗塞；脑梗塞；牛皮癣；阿尔茨海默氏病；和由于局部缺血再灌注、外伤、烧伤、手术侵害等引起的白细胞激活造成的严重的器官损伤（例如肺炎，肾炎，肝炎和胰腺炎等）。并且，它们用作通过Ｃ５ａ受体侵袭的细菌和病毒引起的感染疾病的治疗或预防药物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及显示出Cfe受体拮抗活性，并且可用于预防和治疗自身免疫性疾病， 如风湿病，系统性红斑狼疮等，脓毒病，成人呼吸窘迫综合症，慢性阻塞性肺病，过敏性疾病 如哮喘等，动脉粥样硬化，心肌梗塞，脑梗塞，牛皮癣，阿尔茨海默氏病，或由于局部缺血再 灌注、外伤、烧伤、手术侵害等引起的白细胞激活造成的严重的器官损伤(例如肺炎，肾炎， 肝炎和胰腺炎等)的酰胺衍生物，其旋光型，其药用盐，及其医药用途。
技术介绍
当补体系统被激活，补体系统中的蛋白质被酶解，产生出具有多种生理活性的片 段。这些片段中的一种，补体成分C5a，是一种具有分子量大约11，000的糖蛋白，由74个 氨基酸组成，具有强的诱导炎症活性。Cfe具有很宽范围的活性，如平滑肌收缩，促进血管 渗透性，白细胞迁移，白细胞脱粒，产生多种反应性的氧，增强产生抗体，诱导产生细胞因 子、TNF(肿瘤坏死因子)和白细胞三烯等，据说是下列疾病的诱发物质，如自身免疫性疾 病(例如风湿病和系统性红斑狼疮等)，脓毒病，成人呼吸窘迫综合症，慢性阻塞性肺病， 过敏性疾病(例如哮喘等)，动脉粥样硬化，心肌梗塞，脑梗塞，牛皮癣，阿尔茨海默氏病， 或由于局部缺血再灌注、外伤、烧伤、手术侵害等引起的白细胞激活造成的严重的器官损伤 (例如肺炎，肾炎，肝炎和胰腺炎等)，。因此，预期具有Cfe受体拮抗活性的非肽类小分子化合物能成为一种新的非甾体 类抗炎药。此外，还预期它可以作为通过Cfe受体侵袭的细菌或病毒所引起的感染疾病的 预防或治疗药。关于⑶a拮抗剂，已有下列专利申请被公开。JP-A-10-1拟648公开了具有Cfe拮 抗活性的TAN-M74有关的化合物。此外，W094/07815的文本中公开了具有Cfe拮抗活性 的肽类衍生物，W099/00406的文本中公开了具有Cfe受体拮抗活性的环状肽类衍生物。但是，迄今为止还没有开发出通过抑制Cfe活性而预防或治疗由C5a引起的炎症 导致的疾病或病症的药物。专利技术公开鉴于上述情形，本专利技术者进行了深入的研究，目的在于开发出具有Cfe受体拮抗 活性的非肽类化合物。结果，他们发现按照本专利技术的酰胺衍生物显示出Cfe受体拮抗活性， 由此完成了本专利技术。因此，本专利技术如下所述1.式(1)表示的酰胺衍生物权利要求 (51) Int. Cl.A61K 31/353 {2^. 01) A61K 31/381(2006. 01) A61K 31/382 {2^. 01) A61K 31/4704 {2^. 01) A61K 3 /36(200&. 01) A61K 31/415{2Q>Q)&. 01) A61K 31/4155&m. 01) A61K 31/429{200&. 01) A61K J//^ (2006. 01) A61K 31/4433(2·. 01)A61K 31/4439 {2^. 01) A61K J//^ (2006. 01) A61K 3//5^77(2006. 01) A61P 37/00、200&. 01) A61P 29/00、200&. 01) A61P 11/00 {2^. 01) A61P 37/08、200&. 01) A61P 5//(9(2006. 01) A61P /7/(9( (2006. 01) A61P 25/28(2006. 01)1.式(1)表示的酰胺衍生物2.按照权利要求1的酰胺衍生物或其旋光型或其药用盐，其中在式(1)中，R1，R2和R3相同或不同，分别为氢原子，任选具有取代基的烷基基团，任选具有取代基 的烯基基团，任选具有取代基的炔基基团，环烷基基团，任选具有取代基的烷氧基基团，任 选具有取代基的酰氧基基团，卤素原子，羟基基团，硝基基团，氰基基团，酰基基团，巯基基 团，烷硫基基团，烷基磺酰基基团，氨基基团，烷基氨基基团，二烷基氨基基团，环氨基基团， 氨基甲酰基基团，烷氧羰基基团，羧基基团，四唑基基团，噁二唑基基团，氨磺酰基基团或卤 代烷基基团，a, b，c，d和e分别为碳原子，或a，b，c，d和e中的一个为氮原子，其余的为碳原子， R4，R5和R6相同或不同，分别为氢原子，任选具有取代基的烷基基团，任选具有取代基 的烯基基团，任选具有取代基的炔基基团，环烷基基团，任选具有取代基的烷氧基基团，任 选具有取代基的酰氧基基团，卤素原子，羟基基团，硝基基团，氰基基团，酰基基团，巯基基 团，烷硫基基团，烷基磺酰基基团，氨基基团，烷基氨基基团，二烷基氨基基团，环氨基基团， 氨基甲酰基基团，烷氧羰基基团，羧基基团，四唑基基团，噁二唑基基团，氨磺酰基基团或卤 代烷基基团，A为环烷基基团，任选具有取代基的芳基基团，任选具有取代基的杂芳基基团或环氨基基团，-W1-Y-W2-为-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)2-O-, -CH2-O-CH2-, -0- (CH2)2-,-(CH2)2-S-, -CH2-S-CH2-, -S-(CH2)2-, -(CH2)2-SO2-, -CH2-SO2-CH2-, -SO2-(CH2)2-, -CH2-CO-NH-，-CO-NH-CH2-, -CH2-NH-CO-,或-NH-CO-CH2-, X为氧原子或硫原子，和 Z 为-CH2-或-CH2-CH2-, 其中上述基团如权利要求1中所定义。3.按照权利要求2的酰胺衍生物或其旋光型或其药用盐，其中式(1)中的a，b，c，d和 e都为碳原子。4.按照权利要求1的酰胺衍生物或其旋光型或其药用盐，其中式(1)中的R1，R2和R3 相同或不同，分别为氢原子，具有2-4个碳原子的烷基基团，或具有1-18个碳原子的烷氧基基团。5.按照权利要求1的酰胺衍生物或其旋光型或其药用盐，其中式(1)中的R1，R2和R3 相同或不同，分别为氢原子，具有2-4个碳原子的烷基基团，或具有2-4个碳原子的烷氧基基团。6.按照权利要求1的酰胺衍生物或其旋光型或其药用盐，其中式(1)中的R1，R2和R3 相同或不同，分别为氢原子，具有2-4个碳原子的烷基基团，或甲氧基基团。7.按照权利要求1的酰胺衍生物或其旋光型或其药用盐，其中式(1)中的R4，R5和R6 相同或不同，分别为氢原子，任选具有取代基的烷基基团，任选具有取代基的烷氧基基团，任选具有取代基的酰氧基基团，卤素原子，羟基基团，氨基基团，烷基氨基基团，二烷基氨基 基团，环氨基基团，羧基基团，卤代烷基基团或卤代烷氧基基团，其中上述基团如权利要求1 中所定义。8.按照权利要求1的酰胺衍生物或其旋光型或其药用盐，其中式⑴中的R4，R5和R6 相同或不同，分别为氢原子，任选具有取代基的烷基基团，任选具有取代基的烷氧基基团， 任选具有取代基的酰氧基基团，卤素原子，羟基基团，氨基基团，烷基氨基基团，二烷基氨基 基团，环氨基基团，羧基基团或卤代烷基基团，其中上述基团如权利要求1中所定义。9.按照权利要求1的酰胺衍生物或其旋光型或其药用盐，其中式(1)中的Z为-CH2-。10.按照权利要求1的酰胺衍生物或其旋光型或其药用盐，其中式(1)中的A为任选具 有取代基的芳基基团或任选具有取代基的杂芳基基团，其中上述基团如权利要求1中所本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１）表示的酰胺衍生物＊＊＊（１）其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］相同或不同，分别为氢原子，任选具有取代基的烷基基团，任选具有取代基的烯基基团，任选具有取代基的炔基基团，任选具有取代基的环烷基基团，任选具有取代基的芳基基团，任选具有取代基的杂芳基基团，任选具有取代基的芳基烷基基团，任选具有取代基的杂芳基烷基基团，任选具有取代基的烷氧基基团，芳氧基基团，芳基烷氧基基团，任选具有取代基的酰氧基基团，卤素原子，羟基基团，硝基基团，氰基基团，酰基基团，巯基基团，烷硫基基团，烷基磺酰基基团，氨基基团，烷基氨基基团，二烷基氨基基团，环氨基基团，任选具有取代基的氨基甲酰基基团，烷氧羰基基团，羧基基团，酰氨基基团，烷基磺酰基氨基基团，芳基磺酰基氨基基团，任选具有取代基的氨磺酰基基团，或卤代烷基基团，或者Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］中的任何两个可以与相邻的碳原子形成（ｉ）环，该环可以与Ｃ↓［６－１４］芳基稠合，或部分地被还原，或（ｉｉ）５－至１４－元杂芳基环，除碳原子外含有一个或多个选自氮原子、氧原子、硫原子的杂原子作为成环原子，所述杂芳基环可以部分地被还原，ａ，ｂ，ｃ，ｄ和ｅ分别为碳原子，或ａ，ｂ，ｃ，ｄ和ｅ中的一个为氮原子，条件是这里的氮原子可以键合到氧原子上形成氧化物，其余的为碳原子，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］相同或不同，分别为氢原子，任选具有取代基的烷基基团，任选具有取代基的烯基基团，任选具有取代基的炔基基团，任选具有取代基的环烷基基团，任选具有取代基的芳基基团，任选具有取代基的杂芳基基团，任选具有取代基的芳基烷基基团，任选具有取代基的杂芳基烷基基团，任选具有取代基的烷氧基基团，芳氧基基团，芳基烷氧基基团，任选具有取代基的酰氧基基团，卤素原子，羟基基团，硝基基团，氰基基团，酰基基团，巯基基团，烷硫基基团，烷基磺酰基基团，氨基基团，烷基氨基基团，二烷基氨基基团，环氨基基团，任选具有取代基的氨基甲酰基基团，烷氧羰基基团，羧基基团，酰氨基基团，烷基磺酰基氨基基团，芳基磺酰基氨基基团，任选具有取代基的氨磺酰基基团，卤代烷基基团，或卤代烷氧基基团，Ａ为任选具有取代基的环烷基基团，任选具有取代基的芳基基团，任选具有取代基的杂芳基基团，或任选具有取代基的环氨基基团，－Ｗ↑［１］－Ｙ－Ｗ↑［２］－为－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：中村光治，釜堀隆男，石渕正刚，中洋一，住近浩，伊藤胜彦，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]