一种谷维素固体分散体组合物及其制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种谷维素的固体分散体组合物，包含谷维素和作为载体材料的聚维酮。进一步的本发明专利技术公开了该固体分散体的药用制剂和制备方法。实验表明，本发明专利技术固体分散体在溶出度、稳定性、水溶性，生物利用度等技术指标上优于现有产品。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术公开了一种谷维素的固体分散体组合物，包含谷维素、聚维酮，属于医药领域。
技术介绍
谷维素是以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯和甾醇类的阿魏酸酯所组成的一种天然混合物，外观为白色或淡黄色晶体粉末。在米糠油谷维素中，环木菠萝醇类阿魏酸酯含量约为70-80％。长期研究发现，谷维素具有多种药理活性，包括：降低血脂、降低胆固醇的吸收、防止脂质氧化、预防心血管疾病。除此之外，近年的研究还发现谷维素可以缓和女性进入更年期之后的各种身体障碍和自律神经失调现象，改善间脑功能失调。但是，谷维素易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂中，难于溶于水，口服利用度很低，导致患者实际服用时需要大量的药物，带来副作用和经济损失。现有技术中，临床上应用的谷维素制剂有注射液。但是注射液使用时需要在肌肉深部注射，使用不方便，同时肌肉注射容易结块，给病人带来较大痛苦。在现有的技术方案中，为了改善谷维素的溶解度多采用把谷维素加入植物油作为注射液、脂质体。如中国专利CN123428、CN2007100156403等均公开了谷维素植物油溶制剂，提高了生物利用度，临床效果优于一般片剂。但由于油溶制剂临床应用时必须肌肉注射，病人痛苦感比较强，且易导致肌肉结块。同时油溶制剂起效缓慢，需要大约一个月的时间持续进行肌肉注射，这会严重影响病人的生活和工作。中国专利申请CN2004100945568、CN100386082C等公开了将谷维素和磷脂等表面活性成分相结合制备成脂质体、乳剂等的方案。这些技术方案对谷维素溶解度的提高实质上取决于方案中所用的表面活性成分，在提高了谷维素溶解度的同时也带来了表面活性剂本身的副作用，并且在临床应用上注射剂不如口服制剂方便。已有的口服制剂，如200410012115.9公开了谷维素的胶囊，其中也含有油性成分；200610012341.6公开了一种分散片，但其并不能显著提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。现有技术中尚未公开具有明显改善谷维素溶出度的口服制剂。综合上述情况，在现有技术中依旧需要一种制备工艺简单、使用方便的谷维素制剂。
技术实现思路
将难溶性药物做成固体分散体是解决难溶性溶出度和药物生物利用度的一种技术手段。在固体分散体中，难溶性药物分子以无定形形态分布于高分子量的载体材料中。但针对不同的药物，需要对固体分散体载体材料进行筛选。现有技术中包括的固体分散体载体材料可以是纤维素、微晶纤维素、β-环糊精、α-环糊精、聚乙二醇等多种，然而，以上这些载体材料用于制备谷维素固体分散体时，其溶出度提高的效果并不十分令人满意。申请人经大量实验研究，惊讶地发现，针对谷维素这一药物，选用聚维酮作为载体材料，与选用-->其它固体分散体载体材料相比，所制备谷维素固体分散体具有令人意想不到的、溶出度显著提高的效果，而且所得到的固体分散体稳定性良好、生物利用度高。基于此发现，专利技术人完成了本专利技术。本专利技术提供了一种稳定的、溶出度和生物利用度显著提高的谷维素固体分散体组合物，包含谷维素和作为固体分散体载体材料的聚维酮。本专利技术还进一步提供了含有以上固体分散体和其它药学可接受辅料的药物制剂。同时，本专利技术还提供了以上组合物的制备方法。本专利技术公开的谷维素固体分散体组合物，包含谷维素和作为固体分散体载体材料的聚维酮。其中，所述的聚维酮能够分散谷维素使之溶解于水或者其它溶剂中，聚维酮优选的平均分子量为5000D-50000D，最优选聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K90或其混合物。本专利技术中，谷维素的外形不受限制，可以是其结晶、市售谷维素原料或其他任何现有技术中可获得的谷维素形式。在本专利技术中，聚维酮和谷维素的质量比率为1∶100-100∶1，优选为2∶1-40∶1，最优选的为4∶1-20∶1。本专利技术中，为了进一步改善谷维素的溶出度，可以加入协同剂，适合的协同剂可以是：聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的泊洛沙姆，优选泊洛沙姆188；维生素及其衍生物，优选维生素E、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；卵磷脂，包括蛋黄磷脂、大豆磷脂，优选大豆卵磷脂；多元醇类，包括常温下液态的有机多元醇，优选丙二醇、丙三醇、乙二醇或其混合物；吐温类，优选吐温40、吐温60、吐温80，最优选吐温80；硬脂酸聚烃氧酯，优选硬脂酸聚烃氧(40)酯；优选的，用于本专利技术固体分散体组合物的协同剂为多元醇和吐温。在含有协同剂的谷维素固体分散体组合物中，谷维素、聚维酮、协同剂的质量比为1∶2-20∶0.2-5。试验表明，本专利技术谷维素固体分散体组合物具有非常明显的溶出改善效果，其溶出度至少为85％，最高可达将近100％。另一方面，本专利技术还提供了谷维素固体分散体的制备方法。本专利技术的固体分散体组合物可以采用如下方法制备：将谷维素、聚维酮溶解于有机溶剂中，将有机溶剂回收并干燥从而得到谷维素固体分散体。其中，所用有机溶剂可以是任何一种能够溶解谷维素、聚维酮的有机化合物，例如醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或其任意混合物。结合药物安全和制剂的实际需要，本专利技术制备方法优选用的有机溶剂是醇、乙酸乙酯、丙酮和/或其混合物。当用醇作为有机溶剂时，本专利技术优选用无水乙醇、乙醇水溶液(30-99％浓度)。上述溶解过程中，为了加快溶解速度可以加热，加热的温度在50-85℃。在上述制备方法中，所采用的干燥方法不受到特别限制，工业上常用的干燥方法比如减压干燥、喷雾干燥、常压干燥均可用于本专利技术的制备方法。例如，可以将所得溶液减压蒸馏得到膏状的共沉淀物，将其干燥粉碎；可以将所得溶液通过喷雾干燥机器，从而直接-->收集固体分散体干燥后的粉末；可以在常压下加热烘干有机溶剂然后将所得膏状沉淀物粉碎即可。本专利技术固体分散体组合物可以通过任意的合适的给药途径进入人体，通常通过口服或者非肠道途径。为了进行这类应用，本专利技术的固体分散体组合物可以通过添加适宜的药用辅料制备为药剂学上可接受的任何剂型。本专利技术固体分散体作为活性成分用于治疗时，可以直接给与患者单纯的谷维素固体分散体组合物粉末或者直接灌装空胶囊口服。考虑到药物剂型的多样性和药剂品质的保证，通常本专利技术谷维素固体分散体组合物实际应用时都是以含有药用辅料的药剂形式出现，因此本专利技术提供了谷维素固体分散体组合物的制剂。通过与药用辅料混合制备的适合口服、非肠道、局部给药的药剂可以是片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、散剂、口服液、可注射或可输注溶液或混悬剂、栓剂等，在实际应用中优选的剂型是口服剂型，口服剂型更易于患者使用。本专利技术固体分散体组合物可以与辅料结合制备成各种口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒、滴丸等。所用制剂的方法可以是药物领域的常规方法，例如片剂，可以通过向本专利技术的谷维素固体分散体添加适宜的添加剂制成混合物然后压片制的；胶囊，可以通过向本专利技术的谷维素固体分散体加入药用辅料加工成粉末或者特定规格的颗粒加入胶囊壳中制成。优选的剂型是片剂和胶囊剂，这些剂型可以采用常规技术和常规机器来制备。在制剂时，根据药物剂型的不同，可以任选地含有其它适宜的药用辅料。所述‘任选地含有’是指可以不含有或者是含有一种或一种以上的辅料。可以应用的药学上常见辅料包括但不限于：一种或多种可药用的填充剂，包括但不限于蔗糖、乳糖、微晶纤维素、淀粉等；一种或多种崩解剂，包括但不限于交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠；一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种谷维素固体分散体组合物，包含谷维素和作为固体分散体载体的聚维酮。

【技术特征摘要】
1.一种谷维素固体分散体组合物，包含谷维素和作为固体分散体载体的聚维酮。2.根据权利要求1的谷维素固体分散体组合物，所述聚维酮分子量为5000D～50000D。3.根据权利要求2的固体分散体组合物，所述聚维酮是聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K90或一种以上的混合物。4.根据权利要求1的谷维素固体分散体组合物，聚维酮与谷维素的质量比为2∶1～40∶1。5.根据权利要求3的谷维素固体分散体组合物，聚维酮与谷维素的质量比为4∶1～20∶1。6.根据上述任一权利要求的谷维素固体分散体组合物，还包含协同剂，所述协同剂选自多元醇、泊洛沙姆、维生素E、卵磷脂、硬脂酸聚烃氧酯、吐温中的一种或一种以上的混合物。7.根据权利要求6的谷维素固体分散体组合物，谷维素、聚维酮、协同剂的质量比为1∶2～2...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝守祝，王雷波，
申请(专利权)人：北京世纪博康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]