含甘氨酸的高浓度人生长激素液体制剂制造技术

本发明专利技术涉及可稳定存储、在存储期间结晶减少或没有结晶并且适于对人或动物体给药的人生长激素（ｈＧＨ，促生长激素）的液体组合物。更具体地，本发明专利技术涉及稳定的、并且在高于冷藏温度的温度下存储至少一段时间时结晶最少或没有结晶的人生长激素的液体组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可稳定存储、在存储期间结晶减少或没有结晶并且适于对人或动物体给药的人生长激素(hGH，促生长激素)的液体制剂。更特别地，本专利技术涉及稳定的、并且在高于冷藏温度的温度下存储至少一段时间时结晶最少或没有结晶的人生长激素的液体制剂。天然hGH为含191个氨基酸的单多肽链蛋白质。该蛋白质通过两个二硫桥内部交联，并且其单体形式的分子量为约22kDa。hGH的一个主要的生物学效应是促进体内所有器官和组织的生长。在整个生命过程中hGH以脉冲方式从脑垂体分泌。hGH主要的生物学效应是促进生长。hGH响应性的器官或组织包括肝、肠、肾脏、肌肉、结缔组织和骨骼。hGH缺乏在所有年龄段均可出现。hGH缺乏的后果包括骨密度减小、儿童身材矮小、瘦体重及细胞外容积减少和心血管的危险因数增加。已经证明使用重组hGH的替代治疗在逆转这些效应方面是安全和有效的，但需要要以固定的间隔反复注射。例如，垂体功能减退性侏儒症是一种可通过对患有该疾病的患者给予hGH而易于治疗的疾病。在通过重组方式大量生产hGH之前，仅有限量的hGH可通过从人尸体的垂体中经费力地提取而制备。这种做法带来了与传染物、例如引起克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)的传染物有关的危险，并且这些传染物可能会传输到接受hGH的患者。hGH基因的分离和表达重组hGH的转染宿主细胞在细胞培养中的构建不仅开拓了一种更可靠、更安全和更有经济效益的垂体功能减退性侏儒症的治疗法，而且开拓了用hGH治疗其它疾病和病情的可能。相应地，在本专利技术的上下文中，hGH优选指重组人生长激素。然而易于理解的是，从天然原料中分离的人生长激素原则上同样也可包括在本专利技术的药物制剂中。一种与药用蛋白质而不仅仅是hGH的含水液体制剂有关的长期为人们所关注的问题是其在存放过程中不稳定。已知含水溶液中的hGH可经历多种降解变化。与大多数其它蛋白质相同，促生长激素(重组人生长激素，rhGH)有三种主要的可能降解途径，即导致游离酰胺基脱酰胺的水解、含硫氨基酸的氧化以及物理变化聚集，所述的聚集为两个或多个hGH分子物理上粘连在一起，例如导致形成不透明的不溶物质。也可能由于水解导致肽主链剪短。另外，一个主要的问题是hGH的结晶化。早期有关如何解决上述不稳定问题的建议包括冷冻干燥，但是这当然意味着需要在给药前立即或不久重新配制所得的冻干产品。当患者在家中进行常规的自我给药的情形下，这通常意味着患者需要将冻干制剂重新配制成含水溶液。这对于患者是不方便的，并且具有因缺乏细心、没有注意细节和指导或者仅仅是患者方面的误解而错误地重新配制的危险。从制备角度来看，冷冻干燥制剂还具有价格昂贵和耗时的缺点。因此在研发一种允许患者较简单的自我给予hGH的制剂方面进行了大量尝试。这些尝试聚焦于提供一种即可使用形式的足够稳定的含水液体hGH制剂的方法。该液体剂型的便利性增加，并且因此与必须重新配制并通过其它装置填充入笔式药液筒的冻干剂型相比具有较好的依从性。然而，必须注意那些也许能稳定hGH含水制剂的赋形剂在对患者给药时可能会带来某些危险。许多可作为稳定剂的化合物在临床上是不能接受的，并且因此无法用来制备可药用的制剂。另外，药物管理要求指出，必须避免任何不必要的添加剂/赋形剂、特别是合成的添加剂/赋形剂，以减少对患者的风险。方便地，hGH的含水药物制剂应当以多剂量制剂提供给患者，患者可通过注射装置给予该制剂。该多剂量药物制剂通常需要有适宜的防腐剂。已知hGH的常规液体制剂含有较低浓度的药物，例如约3.33mg/ml，然而较低浓度在给药时可能引起对患者的某些不利。特别地，患者每次注射不得不接受相对较大体积的该hGH低浓度制剂，这可能引起不适或者甚至是疼痛。例如，对于患有生长激素缺乏(GHD)的儿童，可能需给予剂量为约0.1IU/kg体重/天的hGH。相应地，体重为50公斤的患者每天不得不接受约5IU的hGH，该5IU的hGH包含在500μl含约3.33mg/ml hGH的液体制剂中(1IU hGH＝0.33mg hGH)。易于理解的是，特别希望使用的体积小于500μl。可选择地，该剂量可通过2次或多次注射该低浓度hGH制剂、而每次注射的体积减少的方式给予。然而，就使用安全性而言，不推荐每剂量使用多于一次注射。另外，根据治疗方案和剂量，患者也许不得不使用多于一次的该低浓度hGH制剂的单注射液，以便能得到规定量的hGH。该情况可能出现于例如具有与特纳综合症有关的发育缺陷的患者，该患者由于其体重增加可能需要较高量的hGH。在很多情形下，不可能通过单次注射合理体积的该低浓度hGH制剂对该患者传输需要量的hGH。因此，一直需要有一种含高浓度hGH的液体药物制剂。在本专利技术的进程中已经注意到，如果将已知的含水液体生长激素制剂中的hGH的浓度调节到较高值、例如5mg/ml hGH或更高，则在该制剂中易于形成结晶。不仅在将所述制剂存储于冷藏温度时如此，而且当它们在高于冷藏温度下存储至少一段时间时也是如此。在hGH液体制剂中存在有结晶是特别不希望的，因为在给药前需要将该制剂振摇或涡旋，并且可能存在当结晶细小或者未被观察到时而导致给予结晶未首先充分溶解的制剂的情形。当在存储期间形成结晶时，还存在有就hGH制剂的外观而言的明显缺陷。因此本专利技术的目的是提供一种多剂量的含水液体hGH制剂，当其在冷藏温度长时间存储时是稳定的，例如数月，或者甚至是1或2年。本专利技术的另一目的是提供液体hGH制剂，当其在高于常规冷藏温度(例如高于2℃-8℃)或者甚至在冷藏箱外存储至少一段时间(例如数小时、数天或者甚至是数周)时仍然是稳定的。在本申请的上下文中，“稳定”主要地指基本上避免了形成结晶的问题；优选完全避免了该问题。相应地，本专利技术的药物制剂在如上所述存储时结晶最少或没有结晶。除了避免结晶外，稳定制剂应当优选在存储时hGH没有聚集或者聚集最少。同样地，稳定制剂优选应当没有或者仅仅是最低程度地发生hGH的其它降解，例如脱酰胺、氧化和/或水解。在本专利技术的上下文中，已经发现，该含高浓度hGH的多剂量液体制剂中使用的甘氨酸是有关稳定性的有利参数。此外，在本专利技术的上下文中，已经出人意料地确定稳定制剂可含有比以前所认为的量少的赋形剂。因此，本专利技术的实施方案涉及甘氨酸在制备如此处所描述的含高浓度人生长激素的多剂量含水液体药物制剂中的应用。优选地，在本专利技术的药物制剂中，甘氨酸可主要作为稳定剂和/或调节至所需张力的张力调节剂起作用。在本专利技术的上下文中，液体药物制剂是以即可使用的形式提供的制剂，即它不是以需要在给药前重新配制的形式、例如冷冻干燥的形式提供的。因此本专利技术提供了一种人生长激素的多剂量液体药物制剂，其基本上由浓度为约5mg/ml至约100mg/ml的人生长激素、甘氨酸、含水缓冲液、非离子型表面活性剂和防腐剂组成，所述药物制剂的张力为约100至约500mosm/kg，pH为约6.1至约6.3。尽管药物制剂的其它赋形剂本身对制剂的总张力有贡献，特别是甘氨酸存在时，张力为约100至约500mosm/kg。优选地，本专利技术的药物制剂是等渗的，制剂中甘氨酸存在的量可相应地选择。在本专利技术的研发期间，已经证明，甘氨酸能够使药物制剂同时具有所需的张力和稳定性，而不需要存在其它的张力调节剂，由此本文档来自技高网...

【技术保护点】
基本由浓度为约５ｍｇ／ｍｌ至约１００ｍｇ／ｍｌ的人生长激素、甘氨酸、缓冲液、非离子型表面活性剂和防腐剂组成的人生长激素的多剂量液体药物组合物，所述药物组合物的张力为约１００至约５００ｍｏｓｍ／ｋｇ，ｐＨ为约６．１至约６．３。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M贝茨，J史蒂文斯，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]