噻唑(或噻二唑)并三唑并嘧啶衍生物的制造方法技术

所发明专利技术的是以式（Ⅰ）表示的三唑嘧啶化合物及其可生理接受的盐类．这些化合物在口服时具有优异的抗过敏活性，并且可用于处理和预防过敏性疾病如支气管哮喘、过敏性胃肠紊乱、过敏性鼻炎、枯草热以及荨麻疹等．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术所涉及的是三唑嘧啶的衍生物及其生理可接受的盐类，这些盐类可用作抗敏剂。众所周知抗原-抗体反应中所释放的一种化学介体（即组胺）在诱发过敏症时起重要作用。能阻抑化学介体释放的典型的药剂包括英国专利B、P、144，906所专利技术的Cromoglycate钠。但是这种化合物不能口服，只能以粉末吸入法施用或者以水溶液形式局部施用。显然，以粉末吸入法施用这种化合物对婴儿和儿童都是困难的，尤其不适于对粉末刺激敏感的病人，而水溶液的局部施用则仅限于鼻腔。因此长期以来一直希望能发展一种可口服的优良的抗敏剂。在对具有抗敏活性的化合物进行广泛研究之后，本专利技术发现以式（Ⅰ）表示的三唑嘧啶衍生物显示了优异的抗敏活性。本专利技术中的化合物所包含的稠环，即噻唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶和〔1，3，4〕噻唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶，本专利技术者所首先合成的新的稠环，而具有不同的取代物的以式（Ⅰ）表示的化合物是新化合物。本专利技术中以式（Ⅰ）表示的化合物具有下列特征：（a）这些化合物显示了对抗原-抗体反应所诱发的化学介体的释放-->具阻抑的活性，不仅可阻抑熟知的化学介体组胺的释放，而且可阻抑所谓“过敏性反应的缓慢反应物质”（SRS-A）的释放，后者是最近发现的在诱发哮喘中起重要作用的化学介体。（b）这些化合物在口服后显示了阻抑活性。本专利技术的目的是提供具抗敏活性的新型的化合物。本专利技术的另一目的是提供可处理和预防下列过敏病症的新型化合物，这些病症是：支气管哮喘、过敏性胃肠紊乱、过敏性鼻炎、枯草热、以及荨麻疹等。根据本专利技术三唑嘧啶化合物以式（Ⅰ）表示，（Ⅰ）其中，A代表CH或N;R表示一个芳香基团或一个杂环基团，两者都可包含一个或多个取代基，这些取代基可以是碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～10的烯基、碳原子数为3～10的环烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、或碳原子数为1～8囟原子数为1的烯二氧基;X代表一个单键、一个碳原子数为1～10的亚烷基、或一个碳原子数为2～10的亚烯基，这些基团可与取代基R相连、或通过氧原子或硫原子与稠环相连，可被一个或多个取代基所取代，这些取代基可以是一个碳原子数为1～6的烷基、一个芳基、或一个杂环基。本专利技术还包括上述各种化-->合物的生理可接受的盐类。烷基的例子：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。芳基的例子：苯基、取苯基、萘基等。杂环基的例子：呋喃基、噻吩基、吡啶基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、苯并二恶烷基、噻唑基、嘧啶基、吗啉基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、四唑基、噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、亚萘基、喹唑啉基、puteridinyl、异苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、咕吨基、吩噁嗪基、啶基等。“烯基”在本专利技术中用来表示亚甲基或多亚甲基，这些基团可能被一个或多个烷基所取代。例如，亚甲基、亚乙基、三亚甲基、七亚甲基、十亚甲基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。环烷基的例子：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，这些基团可包含一个或多个烷基等的取代基。“亚烯基”在这里用来表示烯烃脱去二个氢原子后形成的基团。例如，亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯-1-基、亚戊基-2-基、2-甲基亚丁烯-1-基、2-甲基亚丁烯-2-基、亚己烯-1-基、2、3-二甲基亚丁烯-2-基等。本专利技术的化合物中，以式（Ⅰ）表示的化合物其式中的X表示亚烯基、R表示苯基，这些基团可包含一个或多个下列的取代基：烷基、醇基和囟原子，这样构成的化合物从抗过敏的观点来看是较可取的。-->最可取的化合物是以式（Ⅰ）表示而式中的X为乙烯基，R为苯基，卤代苯基或烷基苯基。尽管式（Ⅰ）的化合物为方便起见表示为1氢-9-氧的化合物，应理解这些化合物具有互变异构体（Ⅰ′）、（Ⅰ″）和（Ⅰ″′），这些异构体都在本专利技术的范围内。式（Ⅰ）的化合物可按以下的反应式制备：式中的A、R、和X都已在前文中定义。式（Ⅰ）的化合物可通过式（Ⅱ）的化合物或其盐在酸中与亚硝酸盐一起进行重氮化而制备得到。所用的酸可为无机酸，例如盐酸、-->氢溴酸等，也可以是有机酸，例如乙酸、丙酸等，或者是它们的混合物。亚硝酸盐可以亚硝酸钠、亚硝酸钾等为例。在重氮化反应中，亚硝酸盐的用量至少与式（Ⅱ）化合物等克分子，所用的酸与式（Ⅱ）化合物相比一般大量过剩。反应温度可在室温（约1～30℃）或用冰冷法控制温度，反应周期在30分钟左右与10小时左右之间。重氮化反应的另一种方法是使式（Ⅱ）的化合物与亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯之类的亚硝酸酯在二甲基甲酰胺之类的溶剂中进行重氮化。式（Ⅰ）化合物的制备亦可按下式进行：其中A、R、和X的定义如前所述。在这一制法中，式（Ⅰ）的化合物的制备是通过将式（Ⅲ）的化合物或式（Ⅳ）所示的它的互变异构体或它们的混合物与氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯之类的氰基乙酸酯在甲醇或乙醇之类的溶剂中反应，反应时有与所用溶剂相对应的醇钠存在，如甲醇钠或乙醇钠。反应的温度范围在室温与溶剂的沸点之间，反应周期在30分钟左右至10小时左右之间。上述制法中的起始物质式（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）是新的化合物，其制法如下：-->其中A、R、和X的定义如前所述。式（Ⅴ）所代表的某些化合物同样是新化合物，可按已知的噻二唑的衍生物的制法制备，如日本专利申请（OPI）NO.177997/83所述（“OPI”在此表示未审查发表的专利申请）;亦可按Ya、G.Balon、M.D.Shul′man，N、V、Kuznetsov;Zh、Org、Khim、，Vol、15，NO.11，p2351，1979中报导的噻唑衍生物的制法制备。现将上述制备起始物的方法详述如下。式（Ⅵ）的化合物可通过使式（Ⅴ）的化合物与丙二酸酯、最好是2，4，6-三氯苯基丙二酸酯反应而制得。反应可在道氏热载体（Dowthevm    A′）之类的惰性溶剂存在或不存在时进行。反应温度在100℃到250℃之间，反应周期在30分钟左右与10小时左右之间。式（Ⅶ）的化合物可通过使式（Ⅵ）的化合物与发烟硝酸反应而制得。反应可在乙酸、二乙醚之类的惰性溶剂存在或不存在时进行。-->反应温度在冰冷的温度与80℃之间，反应周期在30分钟左右与15小时左右之间。式（Ⅷ）的化合物的制备可通过式（Ⅶ）的化合物与氧氯化磷在酸受体存在时的反应。反应可有溶剂或无溶剂。较好的酸受体是二甲基苯胺、二乙基苯胺、三丙胺之类的有机碱。反应温度在室温与100℃之间，反应周期在30分钟左右与5小时左右之间。式（Ⅸ）的化合物可通过式（Ⅷ）的化合物与氨在有溶剂或无溶剂存在时反应制得。所用的溶剂可以是醇、二甲基甲酰胺、二噁烷等。反应温度可在冰冷温度与80℃之间，反应周期在30分钟左右与5小时左右之间。式（Ⅱ）的起始化合物可通过使式（Ⅸ）的化合物经受一般的还原反应而制得。还原反应可以是用钯作催化剂的催化还原或用金属和酸还原，如用锡和盐酸。式（Ⅲ）的和式（Ⅳ）的化合物以互变异构体存在，它们的起始物质可通过使式（Ⅴ）的化合物与碱和P-甲苯磺酰叠氮化合物反应制得。反应可有溶剂存在或无溶剂存在。所用的溶剂可以是二氯甲烷。式（Ⅰ）化合物的盐的例子：钠盐、钾盐之类本文档来自技高网...

【技术保护点】
制造以式（Ｉ）表示的化合物的一种方法，＊＊＊（Ｉ）其中，Ａ代表ＣＨ或Ｎ；Ｒ表示芳香基团或杂环基团，两者都可包含一个或多个取代基，这些取代基可以是碳原子数为１－６的烷基、碳原子数为１－１０的烯基、碳原子数为３－１０的环烷基、碳原子数为 １－６的醇基、或碳原子数为１－８卤原子数为１的烯二氧基；Ｘ代表一个单键、一个碳原子数为１－１０的烯基、或一个碳原子数为２－１０的亚烯基，这些基团可与取代基Ｒ键合、可通过氧原子或硫原子与稠环相连、并可被一个或多个取代基所取代，这些取代基可以是一个碳原子数为１－６的烷基、一个芳基或一个杂环基；这种方法同时用来制造式（Ｉ）化合物的可以生理接受的盐类，其中包括使以式（Ⅱ）表示的化合物重氮化＊＊＊（Ⅱ）其中，Ｒ、Ｘ、和Ａ的定义与前述相同，或者是式（Ⅱ）表示的化合物的的盐在酸 中和亚硝酸盐在一起，或者是式（Ⅱ）表示的化合物的盐和亚硝酸酯在一起。

【技术特征摘要】
1、制造以式(Ⅰ)表示的化合物的一种方法，(I)其中，A代表CH或N；R表示芳香基团或杂环基团，两者都可包含一个或多个取代基，这些取代基可以是碳原子数为1-6的烷基、碳原子数为1-10的烯基、碳原子数为3-10的环烷基、碳原子数为1-6的醇基、或碳原子数为1-8卤原子数为1的烯二氧基；X代表一个单键、一个碳原子数为1-10的烯基、或一个碳原子数为2-10的亚烯基，这些基团可与取代基R键合、可通过氧原子或硫原子与稠环相连、并可被一个或多个取代基所取代，这些取代基可以是一个碳原子数为1-6的烷基、一个芳基或一个杂环基；这种方法同时用来制造式(I)化合物的可以生理接受的盐类，其中包括使以式(Ⅱ)表示的化合物重氮化(Ⅱ)其中，R、X、和A的定义与前述相同，或者是式(Ⅱ)表示的化合物的的盐在酸中和亚硝酸盐在一起，或者是式(Ⅱ)表示的化合物的盐和亚硝酸酯在一起。2、根据权利要求1所述的制备化合物及其盐的方法，其中X表示一个烯基，R表示一个苯基，R可被一个或多个取代基取代，这些取代基可以是烷基、醇基、或一个卤原子。3、...

【专利技术属性】
技术研发人员：矶田纯郎，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]