＊＊＊ （Ⅰ） 新的式Ⅰ＊唑烷酮衍生物及其生理无害盐，式中各基团定义详见说明书。该式Ⅰ化合物可抑制血纤维蛋白原与相应受体的结合，从而可用于治疗血栓，中风，心肌梗塞，炎症，动脉硬化，骨质疏松及肿瘤。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式Ⅰ噁唑烷酮(Oxazolidinone)衍生物及其生理无害盐 其中，R1为未被取代或被-CN、H2N-CH2-、A2N-CH2-、H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-、H2N-C(＝NH)-NH-CH2-、HO-NH-C(＝NH)-或HO-NH-C(＝NH)-NH-基团单一取代的苯基，X为O、S、SO、SO2、-NH-或-NA-，B为 A为含1-6个碳原子的烷基，R2为H，A，Li，Na，K，NH4或苯甲基，R3为H或(CH2)-COOR2，E为相互独立的CH或N，Q为O、S或NH，m为1、2或3，n为0，1，2或3。EP-A1-0381033公开了类似化合物。本专利技术的目的在于研制出新型的有价值的化合物，特别是用于制药方面的化合物。本专利技术使这个目的得以实现。现已发现式Ⅰ化合物及其溶剂化物和盐有良好的耐受性且具有有价值的药理作用。特别是，它们既可抑制血纤维蛋白原、粘连蛋白和VonWillabrand因子与血小板的血纤维蛋白原受体(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)的结合，又可抑制这些化合物及其他粘着蛋白，如胞外连系蛋白(Vitronectin)、胶原蛋白和昆希氨酸(laminin)，在各种细胞表面上与相应受体的结合。因而该化合物对细胞与细胞和细胞与基质间的相互作用施加影响。特别是，它们可抑制血小板的凝结从而用于治疗血栓、中风、心肌梗塞、发炎和动脉硬化。除此之外，该化合物具有阻止肿瘤细胞转移的作用。因而，它们也被用作抗肿瘤剂。可用EP-A1-0462960所述方法证实该化合物的这些性质。可用EP-Al-0381033所述方法证实该化合物可抑制血纤维蛋白与血纤维蛋白原受体的结合。在体外用Bom法(Nature 4832，927-929，1962)可证实该化合物对血小板凝聚的抑制作用。本专利技术还涉及制备所述式Ⅰ化合物及其盐的方法，其特征在于将式Ⅱ化合物 其中，R1如权利要求1所述定义Z为Cl，Br，I，OH或酯化的羟基，与式Ⅲ化合物反应其中，B为上述定义Y为OH、SH、NH2，NAH或从OH、SH衍生的盐类基团，或将式Ⅳ的化合物或其反应活性衍生物之一，其中R1、B和X为上述定义，与碳酸的反应衍生物反应，或为制备式Ⅰ的胍基化合物(R1为被H2N-C(＝NH)-NH-单取式的苯基)，用脒化剂处理对应于式Ⅰ的R1位为氨苯基的氨基化合物，或用溶剂化剂或氢化剂将式Ⅰ化合物从其功能衍生物上脱离，和/或在式Ⅰ化合物中，R1和/或B基团之一或两者转化为其他R1和/或B基团，和/或用酸或碱处理，将式Ⅰ化合物转化为盐。式Ⅰ化合物至少含有一个手性中心，固而可有几种对映体的形式。所有这些形式(如D型和L型)及其混合物(如DL型)均包括在式Ⅰ内。在上文和下文中，除非特别指出，基团和/或参数B、X、R1到R3、A、E、Q、Y、Z、m和n为式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ所述定义。在上式中，式A有1-6，优选1，2，3或4个碳原子。具体地讲，A优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基或1-，2-，3-或4-甲基戊基。X优选O、S、NH、或NA，如N-CH3，或SO和SO2。R1优选上述在4位或2位、3位取代的苯基，特别优选2-、3-或特别是4-脒基苯基;2-、3-或4-氨基甲基苯基;2-3-或4-胍基甲基苯基;2-、3-或4-氰基苯基，2-、3-或4-N-烷基氨基甲基苯基，此时烷基优选为甲基或乙基。B优选单取代或双取代的苯基或吡咯基或单取代噻吩基、或未取代或取代的吡啶基、呋喃基或嘧啶基，取代基如上文所述。B特别优选2-、3-或4-羧甲基，2-，3-或4-甲氧基羧基、乙氧基羰基苯基，还优选2-羧甲基噻吩-4-基、2-羧甲基吡咯-4-基，3-羧甲基吡咯-4-基，2，5-二羧甲基或2，3-二羧甲基吡咯-4-基，2-羧甲基-3-羧基或2-羧基甲基-5-羧基吡咯-4-基或2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-、或3，5-二羧甲基苯基，还优选前述优选基团的甲酯或乙酯或从其衍生的Li、Na、K或铵盐基团。R2优选氢、A或Na，而R3特别优选H或羧甲基，E优选CH、Q优选A或NH。参数m和n优选1、2或3。此外，可变化的n也可为O，优选那些式Ⅰ化合物，其中至少上述残基，基团和/或参数之一具有上述优选定义之一。一些优选化合物如式Ia到Ij化合物，其与式Ⅰ相同，但在Ia中，X为O;在Ib中，X为O;B为2-，3-或4-羧甲基苯基;在Ic中，X为O，R1为2-，3-或4-脒基苯基;在Id中，X为NH或NA，R1为2-，3-或4-脒基苯基;在Ie中，X为S，R1为2-，3-或4-脒基苯基;在If中，X为O，B为2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二羧甲基苯基;在Ig中，X为O，B为2-羧甲基或3-羧甲基-噻吩-4-基或吡咯-4-基;在Ih中，X为O，B为2，3-或2，5-二羧甲基或2-羧甲基-3-羧基或二-羧甲基-5-羧基吡咯-4-基;在Ii中，X为O，B为2-，3-或4-羧苯基，R1为2-，3-或4-脒基苯基;在Ij中，X为O，B为2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-、或3，5-二羧甲基苯基R1为2-、3-或4-脒基苯基。除此之外，优选与式Ia到Ij相同、只是其中的B基的羧基被甲氧羰基或乙氧羰基代替的化合物。可用文献(如在经典著作中，如Honben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry).Geory-Thieme-Vereay，Stuttgart;还有EP-Al-0381033和EP-A1-0462960)所述方法制备式Ⅰ化合物以及用于制备的初始化合物，专一使用已知的且适于上述反应的条件。在上下文中，还可使用已知但尚未在此评述的其他条件。如有必要，也可在原位合成初始化合物以便不将它们从反应混合物分离出来而立即进行下一步反应，生成式Ⅰ化合物。可通过溶剂化，特别是水解或氢解，使式Ⅰ化合物从其功能衍生物脱离而得到它们。用于溶剂解或氢解的初始化合物优选那些与式Ⅰ相同但一个或多个游离氨基和/或羟基变为相应的保护的氨基和/或羟基，优选那些以氨基保护基团取代与N原子相连的H的化合物，特别是那些以R′-N基团，其中R′为氨基保护基团，取代HN基团的化合物，和/或那些以羟基保护基团取代羟基的氢原子的化合物，如，那些与式Ⅰ相同但以-COOR″基团，其中R″为羟基保护基，取代-COOH基团的化合物。在初始化合物分子中可有几种相同或不同的保护氨基和/或羟基。如果存在的保护基团互相不同，它们大多数可被选择性消除。“氨基保护基团”一词已被熟知，指适于保护(阻碍)氨基使其不参加化学反应而一旦在分子的另一部位发生完所需化学反应后可被容易除去的基团。这样基团的典型实例为未取代或取代的酰基，芳基(如2，4-二硝基苯基(DNP)，芳烷氧基甲基(如，苯甲氧基甲基(BOM)，或芳烷基(如，苯甲基，4-硝基苯甲基或三苯基甲基)。由于氨基保护基团在所需反应(或反应阶段)后被除去，其性质和大小并无界限，然而优选那些具有C1-20特别是C本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ＊唑烷酮衍生物及其生理无害盐＊＊＊ Ⅰ，其中，Ｒ↑［１］为未被取代或被下列基团取代的苯基：ＣＮ、Ｈ↓［２］Ｎ－ＣＨ↓［２］－、Ａ↓［２］Ｎ－ＣＨ↓［２］－、Ｈ↓［２］Ｎ－Ｃ（＝ＮＨ）－、Ｈ↓［２］Ｎ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－、Ｈ↓［ ２］Ｎ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－、ＨＯ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－或ＨＯ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－。Ｘ为Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、－ＮＨ－或－ＮＡ－，Ｂ为＊＊＊或＊＊＊Ａ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↑［２］为 Ｈ、Ａ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＮＨ↓［４］或苯甲基，Ｒ↑［３］为Ｈ或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯＯＲ↑［２］，Ｅ为相互独立的ＣＨ或Ｎ，Ｑ为Ｏ、Ｓ或ＮＨ，ｍ为１，２或３ｎ为０、１、２或３。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：J冈特，H珠拉希克，P拉达兹，H武尔兹格，G麦尔泽，SB达尼劳斯基，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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