杂环稠合嘧啶衍生物制造技术

＊＊＊ Ⅰ 式Ⅰ化合物及其立体异构体、药物上可接受的盐和前药，其中Ｚ和Ｙ如说明书中定义。式Ⅰ化合物用于治疗哺乳动物的增生过多疾病如癌症和其它疾病。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及杂环稠合嘧啶衍生物和用它治疗增生过多性疾病如癌症和牛皮癣、再狭窄性疾病、肾病和胰腺炎的方法，以及防止双星形细胞(biastocyle)植入哺乳动物，例如避孕。目前许多治疗癌症的措施是使用抑制DNA合成的化合物。这些化合物一般对细胞有毒性，但它们的毒性效果对迅速分解癌细胞是有利的。再者，为了提高对癌细胞的选择性，已经开发了通过机械作用达到抗癌效果而非抑制DNA合成的方法。众所周知，一个细胞由于其DNA的一部分转化成致癌基因(即该基因的活动导致恶性肿瘤细胞的形成)而成为癌细胞。许多致癌基因编码成蛋白质，这些蛋白质是能引起细胞转化的异常酪氨酸激酶。或者，正常原致癌基因酪氨酸激酶的过分表达也可以引起增生疾病，有时则造成恶性表现型。受体酪氨酸激酶是大酶，它跨越细胞膜并具有对生长因子如传播性生长因子的细胞外约束区域、转移膜(transmembrane)区域和细胞内部分，该部分的作用是作为激酶来磷酸化残余在蛋白质中的具体酪氨酸，因此影响细胞增生。人们知道，这种激酶经常异常地表达在一般人体癌变如乳腺癌；胃肠癌如结肠癌、直肠癌和胃癌；白血病和卵巢癌；支气管(bronchial)癌或胰腺癌。具有酪氨酸激酶活性的传播性生长因子受体(EGFR)还表现出它在许多人体癌变如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、乳腺、头部和颈部、食管、妇科和甲状腺癌中是变异的和/或过分表达的。因此，人们已经认识到受体酪氨酸激酶的抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如，erbstatin，一种酪氨酸激酶抑制剂，选择性地减弱移植到无胸腺裸鼠的人体乳房癌的生长，该乳房癌表示异常生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)，但对不表示EGF受体的其它癌的生长没有影响。其它各种化合物如苯乙烯衍生物也表现出具有酪氨酸激酶抑制性质。最近三篇欧洲专利公开，即EP 0 566 226 A1，EP 0 602851 A1和EP 0 520 722 A1，已经公开某些杂环稠合嘧啶衍生物具有抗癌性能，即由于它们具有酪氨酸激酶抑制性质。PCT公开WO92/20642也公开了双-单和双环芳基和杂芳基化合物作为酪氨酸激酶抑制剂。欧洲专利公开EP 0 496 617 A1公开了某些吡唑并嘧啶和吡咯并具有酪氨酸激酶抑制性质。欧洲专利公开EP0 475 413 A2公开了某些碳环核苷类似物作为有用的免疫抑制剂。欧洲专利公开EP0 414 386 A1公开了某些吡啶并嘧啶作为杀真菌剂，杀虫剂和杀螨剂。9-芳基-8-氮杂腺嘌呤衍生物的合成和抗变应性活性在II Farmco-Ed.Sc.，Vol.35，fasc.4,p.308-323(1980)中有所描述。未决的美国专利申请(美国申请号08/200,359和08/413,300)和PCT申请(待审的)号PC8836A(转让给该申请的受让人)，分别描述了任意取代的吲哚基-和苯基氨基喹唑啉可用于治疗包含酪氨酸激酶受体的增生过多疾病。另外，美国专利4,012,513还公开了某些1-(杂环)-吲哚-3-基-乙酸衍生物具有消炎、止痛和退热功效。虽然上述抗癌化合物对现有技术有很大贡献，但本领域的研究工作仍在继续，以改进抗癌药物。本专利技术涉及式I化合物及其立体异构体、药物上可接受的盐和前药。 其中Y和与其相连的碳原子一起形成5或6元芳香环，该环被(R3)p和/或R4基团任意取代并含有1-3个氮原子和任意含有一个选自S和O的杂原子；Z是NR1R2，其中R1是H，R2是被(R5)m或Q取代的苯基，或者R1R2N是下式基团 其中虚线表示可以是双键；每个R3与Y中的一个碳原子相连，而且分别选自下列基团a.苯基、三氟甲基、卤、硝基、羟基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷酰氨基、羧基、苯氧基、苯甲酸基、氨基甲酰基、单-N-或二-N-N-二-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、单-N-或二-N-N-(C1-C4)烷基氨基、单-N-或二-N-N-(羟基(C2-C4)烷基)氨基、单-N-或二-N-N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、苯胺基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基，吡啶基、吡咯并、咪唑并、噻唑并、苯并咪唑并、吡啶酮基、(C1-C4)烷硫基、苯硫基或被这些基团取代的(C1-C4)烷基；b.羟基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羟基(C2-C4)烷硫基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基(C1-C4)烷基、羟基氨基、苯甲酰氨基、单-N-或二-N-N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基甲氨基、氨基甲酰基甲氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)烷酰氨基、羧甲基氨基、(C1-C4)烷氧基羰甲基氨基、(C1-C4)烷氧基氨基、(C2-C4)烷酰氧基氨基、苯基(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、苯磺酰胺基、3-苯脲基、2-氧吡咯烷-1-基、2，5-二氧吡咯烷-1-基、脲基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C2-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基、一-、二-或三氟甲氧基、(C1-C4)亚烷基二氧基、苄氧基、胍基、氨基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、苯基(C1-C4)烷氧基、羧基甲氧基、(C1-C4)烷氧基羰基甲氧基、氨基甲酰基甲氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基甲氧基、单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)甲酰胺基、单-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)甲酰胺基或二((C1-C4)烷磺酰基)酰胺基；或c.(C2-C4)烷氧基、(C2-C4)烷硫基、(C2-C4)烷酰氧基、(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基(C1-C4)亚烷基二氧基、(C2-C4)烷酰氨基、(C2-C4)链烯基或(C2-C4)炔基；上述每个基团被下列基团取代氨基、卤、羟基、(C2-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)氨基、单-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、(C-C4)烷酰氨基、苯氧基、苯胺基、咪唑-1-基、苯硫基、哌啶子基、吡啶基、羧基(C1-C4)烷硫基(C2-C4)烷氧基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、羧基、(C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、甲酰胺基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基甲酰氨基或单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)甲酰氨基；和在R3取代基中的任一苯基可以被下列基团单-或二-取代卤、硝基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氨基、单-N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基；R4与Y中的一个N原子相连，并且分别选自下列基团氢、(C1-4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷酰基、(C1-C4)烷基磺酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ｉ化合物及其立体异构体、药物上可接受的盐和前药，其中Ｙ和与其相连的碳原子一起形成５或６元芳香环，该环被（Ｒ３）ｐ和的杂原子；是下式基团：其中虚线表示可以是双键；每个Ｒ３与Ｙ中的一个碳原子相连，而且分别选自下列基团：ａ．苯基、三氟甲基、卤、硝基、羟基、氨基、氰基、（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧羰基、（Ｃ１－Ｃ４）烷酰氧基、（Ｃ１－Ｃ４）烷酰氨基、羧基、苯氧基、苯甲酸基、氨基甲酰基、单－Ｎ－或二－Ｎ－Ｎ－二－（Ｃ１－Ｃ４）烷基氨基甲酰基、单－Ｎ－或二－Ｎ－Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４）烷基氨基、单－Ｎ－或二－Ｎ－Ｎ－（羟基（Ｃ２－Ｃ４）烷基）氨基、单－Ｎ－或二－Ｎ－Ｎ－（（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基（Ｃ２－Ｃ４）烷基）氨基、苯胺基、吡咯烷－１－基、哌啶－１－基、吗啉代、哌嗪－１－基、４－（Ｃ１－Ｃ４）烷基哌嗪－１－基，吡啶基、吡咯并、咪唑并、噻唑并、苯并咪唑并、吡啶酮基、（Ｃ１－Ｃ４）烷硫基、苯硫基或被这些基团取代的（Ｃ１－Ｃ４）烷基；ｂ．羟基（Ｃ２－Ｃ４）烷氧基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基（Ｃ２－Ｃ４）烷氧基－（Ｃ１－Ｃ４）烷基、羟基（Ｃ２－Ｃ４）烷硫基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基（Ｃ２－Ｃ４）烷硫基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、羟基氨基、苯甲酰氨基、单－Ｎ－或二－Ｎ－Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４）烷基氨基甲酰基甲氨基、氨基甲酰基甲氨基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基羰基氨基、（Ｃ１－Ｃ４）烷酰氨基、羧甲基氨基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基羰甲基氨基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基氨基、（Ｃ２－Ｃ４）烷酰氧基氨基、苯基（Ｃ１－Ｃ４）烷基氨基，（Ｃ１－Ｃ４）烷基磺酰氨基、苯磺酰胺基、３－苯脲基、２－氧吡咯烷－１－基、２，５－二氧吡咯烷－１－基、脲基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基（Ｃ１－Ｃ４）烷基羰基氨基、（Ｃ１－Ｃ４）烷基亚磺酰基、（Ｃ２－Ｃ４）烷基磺酰基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基（Ｃ２－Ｃ４）烷硫基、一－、二－或三氟甲氧基、（Ｃ１－Ｃ４）亚烷基二氧基、苄氧基、胍基、氨基羰基、单－Ｎ－或二－Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４）烷基氨基羰基、苯基（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基、羧基甲氧基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基羰基甲氧基、氨基甲酰基甲氧基、单－Ｎ－或二－Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４）烷基氨基甲酰基甲氧基、单－Ｎ－或二－Ｎ，Ｎ－（羟基（Ｃ２－Ｃ４）烷基）甲酰胺基、单－Ｎ－或二－Ｎ，Ｎ－（（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基（Ｃ２－Ｃ４）烷基）甲酰胺基或二（（Ｃ１－Ｃ４）烷磺酰基）酰胺基；或ｃ．...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：李D阿诺德，迈克尔P莫耶，苏珊B索博洛夫杰恩斯，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]