三**并喹**啉.含有它的药物及其制备方法和用途技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式（Ⅰａ）、（Ⅰｂ）和（Ⅱ）所示化合物，式中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、硝基、三氟甲基、氨基、卤原子、氰基或Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］ＮＳ（Ｏ）↓［２］－，其中的Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］表示低级烷基；Ｒ↑［２］还可以表示吗啉基或硫代吗啉基，可被低级烷基、羟基、氨基或－ＣＨ↓［２］ＮＨＣＨ↓［３］取代的具有１－３个Ｎ原子的５元或６元杂环，具有１－３个Ｎ原子的双环杂环，或者－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］或－ＯＲ↑［５］，式中的Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］可相同或不同，表示氢原子、低级烷基、羟基－低级烷基、低级烷氧基－低级烷基、氨基－低级烷基或低级烷氧基－低级烷基；式Ⅱ中的Ｘ表示－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｎ－、－ＮＨ－、－ＣＯ－或－Ｏ－；以及式Ⅰａ、Ⅰｂ和Ⅱ所示化合物的可药用盐。它们可用于治疗和预防局部缺血、低血糖、缺氧、大脑血管痉挛、痉挛状态、损伤、出血、感染（病毒性、细菌性、阿米巴属、ｐｒｉｏｎａｌ）癫痫发作、自免疫性疾病、戒除综合症、早老性痴呆、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、享延顿舞蹈病、中毒、橄榄体脑桥小脑萎缩、脊髓损伤、精神分裂症、精神抑郁症、焦虑、依赖、病痛、孤独症和精神发育不全。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
三环二羰基衍生物本专利技术涉及下列通式所示的三环二羰基衍生物以及它们的可药用盐：式中R1和R2相互独立地表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、硝基、三氟甲基、氨基、卤原子、氰基或R3R4NS(O)2-，其中的R3和R4表示低级烷基；R2还可以是吗啉基或硫代吗啉基，具有1-3个N原子并可被低级烷基、羟基、氨基或-CH2NHCH3取代的5或6元杂环，具有1-3个N原子的双环杂环，或者-NR5R6或-OR5，其中的R5和R6可相同或不同，表示氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基或者低级烷氨基-低级烷基，以及式II中的X表示-CH＝CH-、-CH＝N-、-NH-、-CO-或-O-。除了2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮以外，这些化合物及其盐是新的，并且发现它们具有作为非竞争性和/或AMPA/KA-R拮抗剂的药理性能，因此它们可以用作神经保护剂，特别是用于治疗和预防局部缺血、低血糖、缺氧、大脑血管痉挛、痉挛状态、损伤、出血、感染(病毒性、细菌性、阿米巴属、prional)、-->癫痫发作、自免疫性疾病、戒除综合症、早老性痴呆、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、享延顿舞蹈病、中毒、橄榄体脑桥小脑萎缩、脊髓损伤、精神分裂症、精神抑郁症、焦虑、依赖、病痛、孤独症和精神发育不全。本专利技术目的是上述化合物及其可药用盐以及它们用作药理活性物质的用途，制备这些新颖化合物及盐的方法，含有该化合物或其盐的药物及其制备方法，上述化合物和盐用作神经保护剂，特别是用于治疗和预防局部缺血、低血糖、缺氧、大脑血管痉挛、痉挛状态、损伤、出血、感染(病毒性、细菌性、阿米巴属、prional)、癫痫发作、自免疫性疾病、戒除综合症、早老性痴呆、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、享延顿舞蹈病、中毒、橄榄体脑桥小脑萎缩、脊髓损伤、精神分裂症、精神抑郁症、焦虑、依赖、病痛、孤独症和精神发育不全的用途，以及上述化合物和盐用于制备药物的用途。术语“低级”意指具有至多7个、优选至多4个碳原子的化合物或基团。术语“烷基”意指直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、丙基等。术语“烷氧基”意指通过氧原子与主结构相连的上述烷基。“卤原子”意指氟、氯、溴和碘原子。“5元或6元杂环”意指环状饱和或不饱和环体系，例如吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基等，这些环体系可被低级烷基、羟基、氨基或-CH2NHCH3取代。“双环杂环”意指由两个相互稠合的环组成的环体系，其中的一个环是杂环，而另一个环尤其是苯环，例如喹喔啉基。“可药用盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，以及与无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐。根据待转化成盐的具体化合物，本领域普通技术人员很容易制备这些盐。本专利技术式Ia、Ib和II化合物还可以互变异构体的形式存在，因-->此本专利技术还包括所有这些异构体以及它们的混合物。在式Ia中，优选R1和R2各自表示氢原子、卤原子、硝基、甲基或甲氧基，特别是下列化合物：8，9-二氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；9-氯-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；9-溴-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；8，10-二氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；8，9-二甲基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；8-甲氧基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；8-碘-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；8-氯-9-氟-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；8，9-二硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮。此外，优选式中R1表示硝基和R2表示比咯烷基或二甲氨基的式Ia化合物，特别是下列化合物：9-二甲氨基-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；8-硝基-9-(吡咯烷-1-基)-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮。特别优选下列式Ib化合物：-->9-氯-8-硝基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮；和9-(咪唑-1-基)-8-硝基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮；在式II中，优选R1和R2各自表示氢原子、卤原子或硝基，特别是下列化合物：7-氯-2，3，4，5-四氢-异噁唑并〔4，5-c〕喹啉-3，4-二酮；7-硝基-2，3，4，5-四氢-异噁唑并〔4，5-c〕喹啉-3，4-二酮；7，8-二氯-4-羟基-2，3-二氢-1H-吡唑并〔4，3-c〕喹啉-3-酮；和7-氯-4-羟基-2，3-二氢-1H-吡唑并〔4，3-c〕喹啉-3-酮。式Ia、Ib和II的化合物可由以下方法制备：a)将下式化合物式中，R1和R2如前所述，R7为低级烷基环化成式Ia化合物，或者b)在质子溶剂中，用适宜碱使式Ia化合物重排成式Ib化合物，或者c)使式III化合物(式中，R1为NO2，R2为F)与相应的杂环反应，得到式Ia化合物(式中，R1为NO2，R2表示带有1-3个N原子并可被低级烷基、羟基、氨基或-CH2NHCH3取代的5元或6元杂环)或者-->d)将下式化合物式中R1、R2和R7的意义如前所述环化成式中X为-CH＝CH-的式II化合物，或者e)使下式化合物式中R1和R2的意义如前所述与水合肼反应，得到式中X为-CH＝N-的式II化合物，或者f)将下式化合物-->式中R1、R2和R7的意义如前所述在催化剂存在下氢化，环化并同时用氧气氧化，得到式中X为-CO-的式II化合物，或者g)将下式化合物式中R1、R2和R7的意义如前所述环化成式中X表示-NH-的式II化合物，或者h)将下式化合物式中R1和R2的意义如前所述环化成式中X表示-O-的式II化合物，以及i)如需要，将制得的式Ia、Ib或II化合物转化成可药用盐。式Ia化合物可根据方法a)制备，其中将式中R1和R2的意义如前所述的式III化合物环化。这可通过在适宜溶剂如二甲基甲酰胺中加热回流而方便地进行。式Ib化合物可根据方法b)、将式Ia化合物进行Dimroth重排而制备。这可通过在质子溶剂如二甲基亚砜中在强碱如NaOH存在下方便地进行。式中苯环被杂环和NO2取代的式Ia化合物根据方法c)制备。-->起始原料为式中R1为NO2和R2为F的式III化合物，该反应通过在溶剂如醇中与相应的杂环一起煮沸数小时而进行。式中X为-CH＝CH-并且R1和R2如前所述的式II化合物可根据方法d)、将式IV化合物环化而制备。本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列通式所示化合物＊＊＊其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、硝基、三氟甲基、氨基、卤原子、氰基或Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］ＮＳ（Ｏ）↓［２］－，其中的Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］表示低级烷基，和Ｒ↑［２ ］还可以表示吗啉基或硫代吗啉基，可被低级烷基、羟基、氨基或－ＣＨ↓［２］ＮＨＣＨ↓［３］取代的具有１－３个Ｎ原子的５元或６元杂环，具有１－３个Ｎ原子的双环杂环，或者－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］或－ＯＲ↑［５］，式中的Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］可相同或不同，表示氢原子、低级烷基、羟基－低级烷基、低级烷氧基－低级烷基、氨基－低级烷基或低级烷氨基－低级烷基，和式Ⅱ中的Ｘ表示－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｎ－、－ＮＨ－、－ＣＯ－或－Ｏ－；以及式Ⅰａ、Ⅰｂ和Ⅱ所示化合物的可药用盐，但不包括２ ，３，５，６－四氢－［１，２，４］三唑并［１，５－ｃ］喹唑啉－２，５－二酮。

【技术特征摘要】
CH 1994-5-24 1602/94-2;CH 1995-2-17 477/95-51.下列通式所示化合物其中R1和R2各自独立地表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、硝基、三氟甲基、氨基、卤原子、氰基或R3R4NS(O)2-，其中的R3和R4表示低级烷基，和R2还可以表示吗啉基或硫代吗啉基，可被低级烷基、羟基、氨基或-CH2NHCH3取代的具有1-3个N原子的5元或6元杂环，具有1-3个N原子的双环杂环，或者-NR5R6或-OR5，式中的R5和R6可相同或不同，表示氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基或低级烷氨基-低级烷基，和式II中的X表示-CH＝CH-、-CH＝N-、-NH-、-CO-或-O-；以及式Ia、Ib和II所示化合物的可药用盐，但不包括2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮。2.权利要求1中的式Ia和式II所示化合物，其中，R1和R2具有权利要求1中所述含义。3.根据权利要求1的式Ia所示化合物，其中，R1和R2各自表示氢原子、卤原子、甲基或甲氧基。4. 8，9-二氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹  唑啉-3，5-二酮；  9-氯-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-  c〕喹唑啉-3，5-二酮；  9-溴-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-  c〕喹唑啉-3，5-二酮；  8，10-二氯-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹  唑啉-3，5-二酮；  8，9-二甲基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕  喹唑啉-3，5-二酮；  8-甲氧基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹  唑啉-3，5-二酮；  8-碘-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉  -3，5-二酮；  8-氯-9-氟-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕  喹唑啉-3，5-二酮；  8，9-二硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕  喹唑啉-3，5-二酮；  8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并〔4，3-c〕喹唑  啉-3，5-二酮。5.根据权利要求1的式Ia所示化合物，其中，R1表示硝基，R2表示吡咯烷基或二甲氨基。6. 9-二甲氨基-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1，2，4-三唑并  〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮；   8-硝基-9-(吡咯烷-1-基)-2，3，5，6-四氢-1，2，   4-三唑并〔4，3-c〕喹唑啉-3，5-二酮。7.根据权利要求1的式Ib所示化合物，其中，R1表示氯或咪唑基，R2表示硝基。8. 9-氯-8-硝基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-   c〕喹唑啉-2，5-二酮；   9-(咪唑-1-基)-8-硝基-2，3，5，6-四氢-〔1，2，4〕   三唑并〔1，5-c〕喹唑啉-2，5-二酮。9.根据权利要求1的式II所示化合物，其中，R1和R2各自表示氢原子、卤原子或硝基。10. 7-氯-2，3，4，5-四氢-异噁唑并〔4，5-c〕喹啉-3，4-   二酮；   7-硝基-2，3，4，5...

【专利技术属性】
技术研发人员：B巴特尔曼，T戈德尔，L格罗斯，MP海茨内德哈特，C里梅，R怀勒，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]