新型的带杂环取代基的咪唑并喹喔啉酮及其制备方法和应用技术

＊＊＊ Ⅰ 公开了下式的咪唑并喹喔啉酮及其制备方法式中，Ｒ↑［１］～Ｒ↑［５］、Ａ和Ｂ有说明书中的含义。新物质适用于控制各种疾病。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新型的带杂环取代基的咪唑并喹喔啉酮及其制备方法和应用本专利技术涉及新型的带杂环取代基的咪唑并喹喔啉酮，涉及其制备方法以及涉及它们用于控制各种疾病的应用。称为兴奋性氨基酸的物质，特别是谷氨酸广泛存在于中枢神经系统中。这种兴奋性氨基酸作为谷氨酸受体的传递物质，其中各种亚型是已知的。例如，一种亚型称为特异激动剂N-甲基-D-天冬氨酸NMDA受体。这种NMDA受体对于激动剂和拮抗剂有各种结合位。甘氨酸也可结合到NMDA受体上，并调整天然激动剂谷氨酸的作用。在这一甘氨酸结合位的拮抗药因此可表现出对NMDA受体的拮抗剂作用；并抑制这一受体的过度兴奋。谷氨酸受体的其他亚型是AMPA受体和红藻氨酸受体，它们以专一激动剂2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AM-PA)和红藻氨酸命名。这些受体的拮抗物与上述NMDA受体一样，同样抑制过度兴奋。在许多神经变性疾病或心理紊乱中出现谷氨酸含量升高，并可能产生过度兴奋状态或中枢神经系统(CNS)中毒作用。谷氨酸受体亚型的拮抗剂因此可用来治疗这些疾病。谷氨酸拮抗剂特别是包括NMDA拮抗剂及其抑扬调节剂(如甘氨酸拮抗剂)和AMPA拮抗剂所以适合于治疗神经变性疾病(享廷顿舞蹈病和帕金森病)、在低氧症、缺氧症或局部缺血后的神经中毒紊乱，如中风后出现的，或者作为镇癫药、抗抑郁药和抗焦虑药(参见Arzneim.Forschung 40(1990)511-514；TIPS，11(1990)334-338和未来的药物14(1989)1059-1071)。式II的许多咪唑并喹喔啉酮已被公开：-->例如，DE-A3004750和DE-A3004751公开了抗过敏作用的物质。此外，在US5166344(＝EP400583)中，已要求咪唑并喹喔啉酮作为磷酸二酯酶抑制剂用作心血管剂。在CNS方面，US-A5182386对咪唑并喹喔啉提出要求，它们是GABA受体的拮抗剂或反激动剂，可用于控制焦虑状态、睡眠紊乱、惊厥状态以及可用于提高记忆。在许多出版物(如EP374534和EP260467)中公开的谷氨酸拮抗剂主要是喹喔啉-2，3-二酮的衍生物。例如，WO92/07847涉及在苯型环中有杂环取代基的化合物。US5153196、US5196421和WO93/20077涉及包括咪唑并喹喔啉酮在内的稠合杂环化合物。后者还公开了在环系的苯型部分用有2-4个氮原子的杂环化物取代。但是，所公开的作为谷氨酸拮抗剂的化合物在稠合咪唑环上只有烷基、三氟甲基或苯基取代基。现已发现，在苯型部分中用杂环化物取代咪唑并喹喔啉酮以及在稠合咪唑环中的羧酸或其酯得到新型的谷氨酸拮抗剂。所以，它们特别适合于治疗神经紊乱。本专利技术涉及式I的新型咪唑并喹喔啉酮，以及它们的互变异构体和异构体以及生理上允许的盐，-->式中，R1为氢、支链或直链C1～C5烷基或苯基，未取代的或被1或2个氯原子、1个三氟甲基、1个硝基或亚甲基二氧基取代的吡啶基或噻吩基；R2为氢、C1～C5烷基或C3～C8二烷氨基烷基，R3为氯或溴原子、三氟甲基、氰基或硝基，A为未取代的或被R4和R5取代的五元杂环，它有1～4个氮原子或有1～2个氮原子和1个氧或硫原子，其中每一R4和R5可为相同的或不同的，为氢、C1～C5烷基、C1～C5羟乙基、苯基、氯原子、三氟甲基或硝基取代的苯基、或-COOH、-COO-C1～C5烷基、-CH2-NR6R7(R6＝H、C1～C5烷基、R7＝H、C1～C5烷基)、-CH2-NH-CO-R8(R8＝C1～C5烷基、苯基、未取代的或被氯原子或硝基或三氟甲基取代的苯基、或杂芳基)或-CH2NHCONHR8以及B为一个键或C1～C5亚烷基链。优选的式I化合物是R1为甲基、乙基或苯基的化合物。R2优选为甲基或乙基，或者氢原子。当R2为氢时，化合物是能与碱金属和碱土金属氢氧化物或有机含氮的碱形成盐的化合物。如果需要，酸可通过如与氢氧化钠或三(羟甲基)甲胺生成盐的方法转变成水溶性形式。对于R3来说，优选的取代基是吸电子基团，如7位的硝基或三氟甲基。对于A来说，优选的五元杂环是吡咯及其衍生物。优选的吡咯衍生物是3-甲酰基吡咯、3-氨甲基吡咯的酰基衍生物(如苯甲酰基)或吡啶羰基衍生物，或有芳脲基的衍生物，以及特别强调苯甲酰基被硝基或CF3基取代的。在有2个氮原子的五元环系中优选的是咪唑系及其衍生物，还有苯并咪唑和吡唑，有3个和4个氮原子的五元杂环的例子是1，2，3-三唑、1，2，4-三唑及其衍生物，以及四唑系。B优选为一价键。令人吃惊的是，与以前公开的咪唑并喹喔啉酮相比，有杂环取代基的本咪唑并喹喔啉酮有许多优点，特别是有更高的活性。本专利技术的化合物可用许多种方法制备。式III的8-氨基咪唑并喹喔啉酮与1，4-二羰基化合物或琥珀-->醛衍生物，或由它们得到的环状或无环缩醛，如式IV反应，生成吡咯，式中，R1、R3和B有如上规定的含义，R2为烷基，式IV的化合物可购得，或可用通常已知的操作方法制备。转化成吡咯基化合物用常规的方法，优选在冰醋酸中，在60～120℃下进行，如在C.Ferri，“有机合成反应”，Thieme Verlag 1978，第708页及以下等描述的。本专利技术的吡咯基化合物V可用式IV适当取代的二酮或缩醛制备用这一方法制备的吡咯化合物中的取代基R4或R5可用适合的方法变化，例如，醛基可还原成羟烷基或还原氨化成氨烷基。还原氨化通常在以下条件下进行：5～80℃，优选10～30℃，在-->还原剂如氰基氢硼化钠或氢存在下，在加氢催化剂如钯/碳、铂/碳或阮内镍存在下，优选在极性有机溶剂如醇或二甲基甲酰胺中。醛可用如在R.C.Larock“综合的有机转化”，1989，VCH出版社，第838页以下等描述的常规方法氧化成本专利技术的羧酸，氧化优选在溶剂如丙酮中，在25℃下，用高锰酸钾进行。式VI的起始化合物(其中R3有上规含义，但不是硝基)可用类似EP400583中公开的方法制备，随后硝化和硝基还原，如反应图示1所示：反应图示1在适合的溶剂如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或乙腈中，在0～-->140℃下，加入碱如碳酸钾，邻位卤素取代的硝基苯(VI)可与在N1氮原子上未取代的咪唑VII反应是已知的。此外，卤素原子被4-取代的和4，5-二取代的咪唑取代通过对咪唑的最后在空间上受阻的氮原子的亲核攻击来进行，生成单一产物(VIII)也是已知的。硝基化合物还原成苯胺衍生物IX可用常规方法进行，如用钯或镍催化剂或用二氯化锡催化加氢。式VI的邻-卤代硝基苯可购得或可用已知的方法制备。环闭合生成咪唑并喹喔啉酮X在惰性的非质子传递溶剂中，在150～200℃下，用双活化的碳酸衍生物如光气、碳酸二苯酯或优选N，N′-羰基二咪唑进行。适合的溶剂是十氢萘、四氢萘，1，2-二氯苯或1，3-二甲基亚乙基脲或1，3-二甲基亚丙基脲。一种制备硝基化合物XI的方法包括用硝酸、硫酸/硝酸或硫酸/硝酸钾，在-10至20℃下使化合物X(R3为上述的，但不是硝基)硝化。如上所述，硝基的还原得到适合于制备吡咯基化合物V的起始化合物III。制备本专利技术物质的另一方法包括如以前所述首先有两个可交换卤素原子的硝基苯衍生物XII与咪唑衍生物VII反应，生成化合物VIIIb；然后与氮杂环化物XIII二次反应，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的咪唑并喹喔啉酮，以及它们的互变异构体和异构体以及生理上允许的盐，＊＊＊ Ⅰ式中，Ｒ↑［１］为氢、支链或直链Ｃ↓［１］～Ｃ↓［５］烷基或苯基、未取代的或被１或２个氯原子、１个三氟甲基、１个硝基或亚甲基二氧基取代的吡啶或噻吩基 ，Ｒ↑［２］为氢、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［５］烷基或Ｃ↓［３］～Ｃ↓［８］二烷氨基烷基，Ｒ↑［３］为氯或溴原子、三氟甲基、氰基或硝基，Ａ为未取代的或被Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］取代的五元杂环，它有１～４个氮原子或有１～２个氮原子和１个氧或硫原子，其中每一Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可为相同的或不同的，为氢、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［５］烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［５］羟乙基、苯基、氯原子、三氟甲基或硝基取代的苯基、或－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ－Ｃ↓［１］～Ｃ↓［５］烷基、－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］（Ｒ↑［６］＝Ｈ、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［５］烷基，Ｒ↑［７］＝Ｈ、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［５］烷基）、－ＣＨ↓［２］－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ↑［８］（Ｒ↑［８］＝Ｃ↓［１］～Ｃ↓［５］烷基、苯基、未取代的或被氯原子或硝基或三氟甲基取代的苯基，或杂芳基）或－ＣＨ↓［２］ＮＨＣＯＮＨＲ↑［８］以及Ｂ为一个键或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［５］亚烷基链。...

【技术特征摘要】
DE 1995-2-6 19503825.8;DE 1994-9-30 P4434941.61.一种式I的咪唑并喹喔啉酮，以及它们的互变异构体和异构体以及生理上允许的盐，式中，R1为氢、支链或直链C1～C5烷基或苯基、未取代的或被1或2个氯原子、1个三氟甲基、1个硝基或亚甲基二氧基取代的吡啶或噻吩基，R2为氢、C1～C5烷基或C3～C8二烷氨基烷基，R3为氯或溴原子、三氟甲基、氰基或硝基，A为未取代的或被R4和R5取代的五元杂环，它有1～4个氮原子或有1～2个氮原子和1个氧或硫原子，其中每一R4和R5可为相同的或不同的，为氢、C1～C5烷基、C1～C5羟乙基、苯基、氯原子、三氟甲基或硝基取代的苯基、或-COOH、-COO-C1～C5烷基、-CH2-NR6R7(R...

【专利技术属性】
技术研发人员：HJ特雷伯，W鲁比什，B贝尔，HP霍夫曼，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]