嘧啶并[4,5-b]吲哚制造技术

式（Ⅰ）的嘧啶并［４，５－ｂ］吲哚和其药用盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↓［２－１］为 （Ａ）Ｈ， （Ｂ）可被１－４个下述基团取代的Ｃ↓［１－８］烷基 （１）Ｆ （２）Ｃｌ （３）－ＯＲ↓［２－１０］，Ｒ↓［２－１０］为 （ａ）Ｈ， （ｂ）Ｃ↓［１－４］烷基， （ｃ）磷酸基， （ｄ）硫酸基， （ｅ）－ＣＯＲ↓［２－１１］，其中Ｒ↓［２－１１］为Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［６－９］芳烷基， （ｆ）－ＣＯ－ＮＲ↓［２－１２］Ｒ↓［２－１３］，其中Ｒ↓［２－１２］和Ｒ↓［２－１３］相同或不同，为Ｈ或Ｃ↓［１－３］烷基， （ｇ）氨磺酸基， （ｈ）葡糖基， （ｉ）半乳糖基， （ｊ）葡糖醛酸， （ｋ）麦芽糖基， （ｌ）阿糖基， （ｍ）木糖基， （ｎ）－ＣＯ－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）－Ｈ， （ｏ）－ＣＯ－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）－ＣＨ↓［３］， （ｐ）－ＣＯ－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］， （ｑ）－ＣＯ－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］， （ｒ）－ＣＯ－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［３］， （ｓ）－ＣＯ－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）－ＣＨ↓［２］－ＯＨ （ｔ）－ＣＯ－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ↓［３］， （ｕ）－ＣＯ－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）－ＣＨ↓［２］－φ， （ｖ）－ＣＯ－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）－ＣＨ↓［２］－［对苯基］－ＯＨ， （ｗ）－ＣＯ－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）－ＣＨ↓［２］－［２－吲哚基］ （ｘ）－ＣＯ－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）－ＣＨ↓［２］－ＳＨ， （ｙ）－ＣＯ－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｓ－ＣＨ↓［３］， （ｚ）－ＣＯ－Ｃ↑［＊］Ｈ－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｃ↑［＊］Ｈ↓［２］，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环， （ａａ）－ＣＯ－Ｃ↑［＊］Ｈ－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ↑［＊］Ｈ↓［２］，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环， （ｂｂ）－ＣＯ－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）－ＣＨ↓［２］－ＣＯＯＨ， （ｃｃ）－ＣＯ－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）－ＣＨ↓［２］－ＣＯＮＨ↓［２］， （ｄｄ）－ＣＯ－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＯＯＨ， （ｅｅ）－ＣＯ－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＯＮＨ↓［２］， （ｆｆ）－ＣＯ－ＣＨ（ＮＨ↓［２］）－ＣＨ↓［２］－Ｃ↑［＊］－ＮＨ－ＣＨ＝Ｎ－Ｃ↑［＊］Ｈ＝，其中用星号标…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
嘧啶并[4，5-b]吲哚本专利技术的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)可用作多种不同适应症的药物。本专利技术的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)在化学结构上与吡咯并[2，3-d]嘧啶相似。国际专利公开WO93/20078公开了吡咯并[2，3-d]嘧啶和嘧啶并[4，5-b]吲哚。WO93/20078中，当R5和R6与相连碳原子一起形成一环时，双环杂环胺(XXX)实际上是三环结构。本专利技术化合物是国际专利公开号WO93/20078的选择专利技术。GB1268772公开了二氨基取代环为非嘧啶环系统的三环化合物。杂环化学杂志(J.Hetercyclic Chem.)25，1633-39(1988)公开了在六元非嘧啶环上带有各种含氧基团的化合物。本专利技术化合物在六元非嘧啶环上没有任何氧功能团。本专利技术公开了式(I)的嘧啶并[4，5-b]吲哚和其药用盐：其中R2-1为(A)H，(B)可被1-4个下述基团取代的C1-8烷基    (1)F-->(2)Cl(3)-OR2-10，R2-10为  (a)H，  (b)C1-4烷基，  (c)磷酸基，  (d)硫酸基，  (e)-COR2-11，其中R2-11为C1-4烷基或C6-9芳烷基，  (f)-CO-NR2-12R2-13，其中R2-12和R2-13相同或不同，为H或C1-3烷基，  (g)氨磺酸基，  (h)葡糖基，  (i)半乳糖基，  (j)葡糖醛酸，  (k)麦芽糖基，  (l)阿糖基，  (m)木糖基，  (n)-CO-CH(NH2)-H，  (o)-CO-CH(NH2)-CH3，  (p)-CO-CH(NH2)-CH(CH3)2，  (q)-CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2，  (r)-CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3，  (s)-CO-CH(NH2)-CH2-OH  (t)-CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3，  (u)-CO-CH(NH2)-CH2-φ，  (v)-CO-CH(NH2)-CH2-[对苯基]-OH，  (w)-CO-CH(NH2)-CH2-[2-吲哚基]  (x)-CO-CH(NH2)-CH2-SH，  (y)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3，  (z)-CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，  (aa)-CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，-->(bb)-CO-CH(NH2)-CH2-COOH，(cc)-CO-CH(NH2)-CH2-CONH2，(dd)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH，(ee)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2，(ff)-CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH＝N-C*H＝，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，(gg)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2，(hh)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2，(ii)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2，(jj)-CO-CH2-CH2-NH2，(kk)-CO-CH2-CH2-CH2-NH2，(ll)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2，(mm)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2，(nn)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH，  (4)-N(R2-14)2，其中R2-14相同或不同，为(a)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6烷基，(b)C1-6烷基羰基，(c)C1-6烷氧基羰基(d)C6-12芳烷基，(e)-φ，(f)-SO2-C1-8烷基，(g)CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-，其中带星号的碳通过双键相连形成一个5元环，其中R2-2为(A)H，(B)可被1-4个下列基团取代的C1-8烷基，  (1)F  (2)Cl  (3)-OR2-10，其中R2-10如上所定义，  (4)-N(R2-14)2，其中R2-14可相同或不同，且如上所定-->义，或R2-1和R2-2与相连氮原子一起形成选自下组的杂环：(A)可被1-3个R2-3取代的1-吡咯烷基，R2-3选自下组：  (1)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6烷基，  (2)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6链烯基，  (3)C1-6烷基羰基，  (4)C1-6烷氧基羰基，  (5)C6-12芳烷基，  (6)＝O，  (7)-OH，  (8)-CN，  (9)-CO2R2-4，R2-4为    (a)H，    (b)C1-4烷基，    (c)C6-12芳基，    (d)C6-12芳烷基，  (10)-NH2，  (11)-Cl，  (12)-F，  (13)-Br，  (14)可被1-3个F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCH2-φ、-NO2、C1-3烷基、-NH2、-NHCH3、N(CH3)2、-CO2R2-4取代的-φ，其中R2-4如上所定义，  (15)-(CH2)n4NR2-6R2-7，其中R2-6和R2-7相同或不同，为C1-4烷基或与所连氮原子一起形成杂环-N*-(CH2)n5-R2-8-(CH2)n6*，其中带星号的原子相连形成一个环，其中n4为0-3，n5为1-5，n6为0-3，R2-8为：    (a)-CH2-，    (b)-O-，    (c)-S-，    (d)-NR2-4，其中R2-4如上所定义，-->(B)碳上可被1-3个R2-3取代的1-哌啶基，其中R2-3如上所定义，(C)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吗啉基，其中R2-3如上所定义，(D)碳上可被1-3个R2-3取代的1-哌嗪基，其中R2-3如上所定义，在4-位可被R2-5取代，其中R2-5为：  (1)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6烷基，  (2)C1-6烷基羰基，  (3)C1-6烷氧基羰基，  (4)C6-12芳烷基，  (5)-φ，  (6)-SO2-C1-8烷基，  (7)CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-，其中带星号的碳  原子通过双键相连形成一个5元环，(E)碳上可被1-2个R2-3取代的1-氮丙啶基，其中R2-3如上所定义，(F)碳上可被1-3个R2-3取代的1-氮丁啶基，其中R2-3如上所定义，(G)碳上可被1-3个R2-3取代的1-六亚甲基亚氨基，其中R2-3如上所定义，(H)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吡咯基，其中R2-3如上所定义，(I)碳上可被1-3个R2-3取代的1-咪唑基，其中R2-3如上所定义，(J)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吡唑基，其中R2-3如上所定义，(K)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吡唑烷基，其中R2-3如上所定义，(L)碳上可被1-3个R2-3取代的1，2，3-三唑基，其中R2-3如上所定义，-->(M)碳上可被1-3个R2-3取代的1，2，4-三唑基，其中R2-3如上所定义，(N)碳上可被1-3个R2-3取代的1-四唑基，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的嘧啶并[4，5-b]吲哚和其药用盐：其中R2-1为(A)H，(B)可被1-4个下述基团取代的C1-8烷基    (1)F    (2)Cl    (3)-OR2-10，R2-10为        (a)H，        (b)C1-4烷基，        (c)磷酸基，        (d)硫酸基，        (e)-COR2-11，其中R2-11为C1-4烷基或C6-9芳烷基，        (f)-CO-NR2-12R2-13，其中R2-12和R2-13相同或不同，为H或C1-3烷基，        (g)氨磺酸基，        (h)葡糖基，        (i)半乳糖基，        (j)葡糖醛酸，        (k)麦芽糖基，    (l)阿糖基，    (m)木糖基，    (n)-CO-CH(NH2)-H，    (o)-CO-CH(NH2)-CH3，    (p)-CO-CH(NH2)-CH(CH3)2，    (q)-CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2，    (r)-CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3，    (s)-CO-CH(NH2)-CH2-OH    (t)-CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3，    (u)-CO-CH(NH2)-CH2-φ，    (v)-CO-CH(NH2)-CH2-[对苯基]-OH，    (w)-CO-CH(NH2)-CH2-[2-吲哚基]    (x)-CO-CH(NH2)-CH2-SH，    (y)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3，    (z)-CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，    (aa)-CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，    (bb)-CO-CH(NH2)-CH2-COOH，    (cc)-CO-CH(NH2)-CH2-CONH2，    (dd)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH，    (ee)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2，    (ff)-CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH＝N-C*H＝，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，    (gg)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2，    (hh)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2，    (ii)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2，    (jj)-CO-CH2-CH2-NH2，    (kk)-CO-CH2-CH2-CH2-NH2，    (ll)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2，    (mm)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2，    (nn)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH，(4)-N(R2-14)2，其中R2-14相同或不同，为    (a)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6烷基，    (b)C1-6烷基羰基，    (c)C1-6烷氧基羰基    (d)C6-12芳烷基，    (e)-φ，    (f)-SO2-C1-8烷基，    (g)CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-，其中带星号的碳通过双键相连形成一个5元环，其中R2-2为(A)H，(B)可被1-4个下列基团取代的C1-8烷基，    (1)F    (2)Cl    (3)-OR2-10，其中R2-10如上所定义，    (4)-N(R2-14)2，其中R2-14可相同或不同，且如上所定义，或R2-1和R2-2与相连氮原子-起形成选自下组的杂环：(A)可被1-3个R2-3取代的1-吡咯烷基，R2-3选自下组：    (1)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6烷基，    (2)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6链烯基，    (3)C1-6烷基羰基，    (4)C1-6烷氧基羰基，    (5)C6-12芳烷基，    (6)＝O，    (7)-OH，    (8)-CN，    (9)-CO2R2-4，R2-4为        (a)H，        (b)C1-4烷基，        (c)C6-12芳基，        (d)C6-12芳烷基，    (10)-NH2，    (11)-Cl，    (12)-F，    (13)-Br，    (14)可被1-3个F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCH2-φ、-NO2、C1-3烷基、-NH2、-NHCH3N(CH3)2、-CO2R2-4取代的-φ，其中R2-4如上所定义，    (15)-(CH2)n4NR2-6R2-7，其中R2-6和R2-7相同或不同，为C1-4烷基或与所连氮原子一起形成杂环-N*-(CH2)n5-R2-8-(CH2)n6*，其中带星号的原子相连形成一个环，其中n4为0-3，n5为1-5，n6为0-3，R2-8为：    (a)-CH2-，    (b)-O-，    (c)-S-，    (d)-NR2-4，其中R2-4如上所定义，(B)碳上可被1-3个R2-3取代的1-哌啶基，其中R2-3如上所定义，(C)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吗啉基，其中R2-3如上所定义，(D)碳上可被1-3个R2-3取代的1-哌嗪基，其中R2-3如上所定义，在4-位可被R2-5取代，其中R2-5为：    (1)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6烷基，    (2)C1-6烷基羰基，    (3)C1-6烷氧基羰基，    (4)C6-12芳烷基，    (5)-φ，    (6)-SO2-C1-8烷基，    (7)CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-，其中带星号的碳    原子通过双键相连形成一个5元环，(E)碳上可被1-2个R2-3取代的1-氮丙啶基，其中R2-3如上所定义，(F)碳上可被1-3个R2-3取代的1-氮丁啶基，其中R2-3如上所定义，(G)碳上可被1-3个R2-3取代的1-六亚甲基亚氨基，其中R2-3如上所定义，(H)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吡咯基，其中R2-3如上所定义，(I)碳上可被1-3个R2-3取代的1-咪唑基，其中R2-3如上所定义，(J)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吡唑基，其中R2-3如上所定义，(K)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吡唑烷基，其中R2-3如上所定义，(L)碳上可被1-3个R2-3取代的1，2，3-三唑基，其中R2-3如上所定义，(M)碳上可被1-3个R2-3取代的1，2，4-三唑基，其中R2-3如上所定义，(N)碳上可被1-3个R2-3取代的1-四唑基，其中R2-3如上所定义，(O)碳上可被1-3个R2-3取代的1-硫代码啉基，其中R2-3如上所定义，(P)碳上可被1-3个R2-3取代的1-噻唑烷基，其中R2-3如上所定义，(Q)(R2-1/R2-2-1)(R)(R2-1/R2-2-2)(S)(R2-1/R2-2-3)(T)(R2-1/R2-2-4)(U)(R2-1/R2-2-5)(V)(R2-1/R2-2-6)(W)(R2-1/R2-2-7)(X)(R2-1/R2-2-8)(Y)(R2-1/R2-2-9)(Z)(R2-1/R2-2-10)(AA)(R2-1/R2-2-11)(BB)(R2-1/R2-2-12)(CC)(R2-1/R2-2-13)其中R2-3和R2-5如上所定义，其中R2-9为    (A)-(CH2)n4，其中n4为1-3，    (B)-CH2OCH2，    (C)-CH2SCH2，    (D)-CH2SO2CH2，    (E)-CH2S，        (F)-CH2SO2，    (G)-CH2N(R2-5)CH2，其中R2-5如上所定义，其中R4-1如R2-1的定义，但可与R2-1相同或不同，其中R4-2如R2-2的定义，但可与R2-2相同或不同，其中R7为    (B)被1-4个R7-1取代的C1-8烷基，其中R7-1为：      (1)-F，-Cl，-Br，      (2)C1-4烷基，      (3)-CF3，      (4)-φ，      (5)-OR7-2，其中R7-2为：        (a)-H，        (b)C1-4烷基，        (c)磷酸基，        (d)硫酸基，        (e)-COR7-8，其中R7-8为C1-4烷基或C6-9芳烷基，        (f)-CO-NR7-10R7-11，其中R7-10和R7-11相同或不同，为H或C1-3烷基，        (g)氨磺酸基，        (h)葡糖基，        (i)半乳糖基，        (j)葡糖醛酸，        (k)麦芽糖基，    (l)阿糖基，    (m)木糖基，    (n)-CO-CH(NH2)-H，    (o)-CO-CH(NH2)-CH3，    (p)-CO-CH(NH2)-CH(CH3)2，    (q)-CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2，    (r)-CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3，    (s)-CO-CH(NH2)-CH2-OH    (t)-CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3，    (u)-CO-CH(NH2)-CH2-φ，    (v)-CO-CH(NH2)-CH2-[对苯基]-OH，    (w)-CO-CH(NH2)-CH2-[2-吲哚基]    (x)-CO-CH(NH2)-CH2-SH，    (y)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3，    (z)-CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，    (aa)-CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，    (bb)-CO-CH(NH2)-CH2-COOH，    (cc)-CO-CH(NH2)-CH2-CONH2，    (dd)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH，    (ee)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2，    (ff)-CO-COH(NH2)-CH2-C*-NH-CH＝N-C*H＝，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，    (gg)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2，    (hh)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2，    (ii)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2，    (jj)-CO-CH2-CH2-NH2，    (kk)-CO-CH2-CH2-CH2-NH2，    (ll)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2，    (mm)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2，    (nn)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH，(6)-SR7-2，其中R7-2如上所定义，  (7)-NHR7-3，其中R7-3为-H或C1-4烷基，  (8)-NR7-4R7-5，其中R7-4和R7-5相同或不同，为C1-4烷基，或与相连氮原子一起形成杂环-N*-(CH2)n1-R5-6-(CH2)n2*，其中带星号原子相连形成一环，其中n1为1-5，n2为0-3，R5-6为：    (a)-CH2-，    (b)-O-，    (c)-S-，    (d)-NR7-9，其R7-9为：      (i)可被1-3个-OH，或-OCH3取代的C1-6烷基，          (ii)C1-6烷基羰基，      (iii)C1-6烷氧羰基，      (iv)C6-12芳烷基，      (v)-φ，      (vi)-SO2-C1-8烷基，      (vii)CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-，其中带星号的碳原子通过双键相连形成一个5元环，  (9)-(CH2)n3CO2R7-2，其中n3为0-6，R7-2如上所定义，  (10)-(CH2)n3CON(R7-3)2，其中n3如上所定义，其中R7-3相同或不同，如上所定义，  (11)-(CH2)n3CONR...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·L·邦迪，J·R·帕尔默，G·L·韦伯，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰美国公司，
类型：发明
国别省市：