[1,2,4]三唑并[4,3-α]喹喔啉酮衍生物,其制备和用途制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 下列通式（Ⅰ）的［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］喹喔啉酮化合物可用于治疗由兴奋性神经传递质机能亢进引起的适应症，式中，Ｒ↑［１］是ＰＯＸ’Ｘ”或者是用ＣＯＸ’或ＰＯＸ’Ｘ”取代的烷基，Ｘ’和Ｘ”独立地为羟基或烷氧基，Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地为氢、烷基、卤素、ＮＨ↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、ＳＯ↓［２］ＮＹ’Ｙ”；ＣＯＺ’（其中Ｚ’是ＮＹ’Ｙ”或烷基，Ｙ’和Ｙ”独立地为氢或烷基）、三唑基、咪唑基或用苯基或烷基取代的咪唑基。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,2,4]三唑并喹喔啉酮衍生物,其制备和用途的制作方法
本专利技术涉及治疗活性的杂环化合物，其制备方法，含有该化合物的药物组合物以及用其治疗的方法。更具体地说，本专利技术涉及，2，4]三唑并喹喔啉酮衍生物，其可用于治疗任何由于兴奋性氨基酸机能亢进引起的适应症。现有技术已知了各种相关的化合物。因此，EP-A-0040401在属类上描述了在三唑并环上用诸如烷基、酰基或烷氧羰基取代的三唑并喹喔啉-4-酮。文称这些化合物具有有用的抗高血压活性。在美国专利5153196中公开了某些兴奋性氨基酸受体拮抗剂及其使用方法。该化合物与在三唑并环上具有一个H、烷基、芳基或CF3取代基的三唑并喹喔啉酮一致。另外，国际专利申请WO93/20077描述了在三唑并环上选择性用低级烷基(其可以被一或二(低级烷基)氨基取代)取代的稠合喹喔啉酮衍生物。L-谷氨酸、L-天冬氨酸和许多其它密切相关的氨基酸都可激活中枢神经系统(CNS)的神经元。生物化学、电生理和药理学研究证实了这一点，并且确实了酸性氨基酸是哺乳动物CNS中大多数兴奋性神经元的传递质。与谷氨酸介导的神经传导相互作用被认为是治疗神经和精神病的有用方法。因此，已知的兴奋性氨基酸拮抗剂具有强抗焦虑作用(Stephens等，精神药理学(Psychopharmacology)90，143-147，1985)、抗惊厥性(Croucher等，科学(Science)216，899-901，1982)和肌肉松弛特性(Turski等，神经学快报(Neurosci，Lett.)53，321-326，1985)。已表明，细胞外兴奋性氨基酸的聚集，随后神经元的过度刺激可解释神经障碍(例如肌萎缩性脊髓侧索硬化、帕金森氏症、早老性痴呆、亨廷顿舞蹈病、癫痫病)中观察到的神经元变性，以及在脑缺血、缺氧和低血糖或者头部及脊髓创伤后观察到的精神和运动障碍(McGeer等，自然(Nature)263，517-519，1976；Simon等，Science 226，850-852 1984；Wieloch，Science 230，681-683，1985；Faden等，Science 244，798-800，1989；Turski等，Nature 349，414-418，1991)。其它可能的适应症有精神病、肌强直、呕吐和痛觉缺失。兴奋性氨基酸通过突触前或突触后定位的特殊受体发挥其作用。基于电生理和神经化学证据，目前将这些受体便利地细分成三组1.NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体，2.AMPA受体，和3.红藻氨酸受体。L-谷氨酸和L-天冬氨酸可能激活以上所有的兴奋性氨基酸受体以及其它类型的受体。将兴奋性氨基酸受体如上分类为NMDA、AMPA和红藻氨酸受体主要基于以下电生理和神经化学发现。1)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体对兴奋性NMDA表现出高度的选择性。鹅膏蕈氨酸、L-高半胱氨酸、D-谷氨酸和反式-2，3-哌啶二羧酸(反式-2，3-PDA)对这些受体表现出强至中度的激动活性。最强的选择性拮抗剂是2-氨基-5-膦酰基羧酸的D-异构体，例如2-氨基-5-膦酰基戊酸(D-APV)和3--丙基-1-膦酸(CPP)，而长链2-氨基二羧酸的D-异构体(例如D-2-氨基己二酸)和长链二氨基二羧酸(例如二氨基庚二酸)表现出中度拮抗活性。在哺乳动物中枢神经系统中，特别是脊髓中已充分研究了NMDA诱导的突触反应(J.Davies等，生理学杂志(J.Physiol.)297，621-635，1979)，该反应可被Mg2+强烈抑制。2)AMPA受体可选择性被AMPA(2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)激活，其它强的激动剂为使君子氨酸和L-谷氨酸。谷氨酸二乙酯(GDEE)是该位点的选择性但极弱的拮抗剂。AMPA受体对Mg2+相对不敏感。谷氨酸的释放长期以来被认为在脑缺血导致的神经元死亡中发挥主要作用(Benveniste，H.等，神经化学杂志(J.Neurochem.)43，1369-1374，1984)。众所周知，NMDA受体引起的Ca2+流入是缺血性神经元细胞损失中的一个重要机制。非NMDA受体偶联的离子载体不能渗透钙。但是，由CA1区中的Scaffer侧突引起的兴奋通过非NMDA受体发挥作用，这一事实对缺血后期中的活动很重要。近期的研究表明，选择性AMPA拮抗剂对沙土鼠中普遍缺血具有神经保护作用，甚至在再输注后数小时(Sheardown等，Science 247，571-574，1990)。因此，AMPA拮抗剂可用于治疗脑缺血。3)红藻氨酸受体。对红藻氨酸的兴奋性反应对NMDA拮抗剂及GDEE的拮抗作用相对不敏感，且已提出红藻氨酸激活了酸性氨基酸受体的第三亚类。红藻氨酸的某些内酯化衍生物是选择性拮抗剂(O.Goldberg等，神经科学快报(Neurosci.Lett.)23，187-191，1981)，3-谷氨酰基-甘氨酸二肽也表现出对红藻氨酸受体的某些选择性。Ca2+而不是Mg2+是红藻氨酸结合的强抑制剂。一种物质对一种或多种不同类型兴奋性氨基酸受体的亲合力可以在简单的结合实验中研究。实质上，该方法包括培养特殊选择的放射性标记的配基，并且用含有该受体的脑组织匀浆研究这种特殊物质。通过测定与组织匀浆结合的放射活性并减去非特异性结合即可测得受体的占位。AMPA受体的结合可用3H-AMPA作为放射性配基进行研究。体外通过鸡视网膜播散性抑郁(spreading depression)现象研究谷氨酸类似物对谷氨酸受体相互作用的继发性效应的影响。这种实验可提供试验物的效力(激动剂/拮抗剂)信息。这是结合研究的对照，结合研究仅提供化合物对受体的亲合力信息。已发现，本专利技术化合物对AMPA受体具有亲合力，并且是这一类型受体的拮抗剂，这使其可用于治疗由兴奋性氨基酸机能亢进引起的许多适应症，特别是在肌萎缩性脊髓侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏症、癫痫病和老年痴呆中观察到的神经元变性，以及在脑缺血、缺氧、低血糖和头部及脊髓创伤后观察到的精神和运动障碍。其它可能的适应症有精神病、肌强直、呕吐、急慢性炎症疾病和痛觉缺失。本专利技术化合物及其可药用盐由通式I表示 式中，R1是POX’X”或者是用COX’或POX’X”取代的直链或支链C1-6-烷基，X’和X”独立地为羟基或C1-6-烷氧基，和R6、R7、R8和R9独立地为氢；C1-6-烷基；卤素；NH2；NO2；CN；CF3；SO2NY’Y”或COZ’(其中Z’是NY’Y”或C1-6-烷基，Y’和Y”独立地为氢或C1-6-烷基)；三唑基；咪唑基或用苯基或C1-6-烷基取代的咪唑基。本文所用术语“C1-6-烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基或正己基。本文所用术语“C1-6-烷氧基”(单独或结合)是指含有通过醚氧连接的C1-6-烷基且其自由价键来自醚氧的单价取代基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、丁氧基、苯氧基。本文所用术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。本专利技术一个优选的实例是R1为POX’X”取代的C1-6-烷基。本专利技术另一优选的实例是R6、R7、R8和R9独立地为氢、氯、本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］喹喔啉酮化合物及其可药用盐：＊＊＊ （Ⅰ）式中Ｒ↑［１］是ＰＯＸ’Ｘ”或者是用ＣＯＸ’或ＰＯＸ’Ｘ”取代的直链或支链Ｃ↓［１－６］－烷基，Ｘ’和Ｘ”独立地为羟基或Ｃ↓［１－６］－烷氧基，和 Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地为氢；Ｃ↓［１－６］－烷基；卤素；ＮＨ↓［２］；ＮＯ↓［２］；ＣＮ；ＣＦ↓［３］；ＳＯ↓［２］ＮＹ’Ｙ”或ＣＯＺ’，其中Ｚ’是ＮＹ’Ｙ”或Ｃ↓［１－６］－烷基，Ｙ’和Ｙ”独立地为氢或Ｃ↓［１－６］－烷基；三唑基；咪唑基或用苯基或Ｃ↓［１－６］－烷基取代的咪唑基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：FE尼尔森，
申请(专利权)人：诺沃挪第克公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]