作为多种药剂抗性调节剂的稠合的咪唑衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及右式（Ⅰ）的化合物，其Ｎ－氧化物形式，其药学上可被接受的加成盐类及立体化学异构物形式，其中虚线为任选的键；ｎ为１或２；Ｒ↑［１］为氢、卤素或甲酰基、任选被羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷羰氧基、咪唑基、噻唑基或唑基取代的Ｃ↓［１－４］烷基；或为式－Ｘ－ＣＯＯＲ↑［５］、－Ｘ－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］或－Ｘ－ＣＯＲ↑［１０］的基团，其中－Ｘ－为一个直接键、Ｃ↓［１－４］烷二基或Ｃ↓［２－６］烯二基；Ｒ↑［５］为氢、Ｃ↓［１－１２］烷基、Ａｒ、Ｈｅｔ、被Ｃ↓［１－４］烷氧基、芳基或杂芳基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［６］及Ｒ↑［７］彼此独立地为氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［２］为氢、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、羟基Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧羰基、羧基、甲酰基或苯基；Ｒ↑［３］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基；Ｒ↑［４］为氢、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或卤代Ｃ↓［１－４］烷基；Ｚ为－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨＯＨ－ＣＨ↓［２］－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ↓［２］－或－Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＣＨ↓［２］－；－Ａ－Ｂ－为二价基；Ａ↑［１］为一个直接键、任选被取代的Ｃ↓［１－６］烷二基、Ｃ↓［１－６］烷二基－氧基－Ｃ↓［１－６］烷二基、羰基、Ｃ↓［１－６］烷二基羰基、任选被取代的Ｃ↓［１－６］烷二基氧基；Ａ↑［２］为一个直接键或Ｃ↓［１－６］烷二基；且Ｑ为芳基。本发明专利技术还公开了制备该产物的方法，含该产物的制剂及该产物作为药剂的用途，尤其是抑制或逆转多种药剂抗性的效应。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术系关于具有多种药剂抗性调节性质的稠合咪唑衍生物，及其制备方法，另外还关于含它们的组合物，以及它们作为药剂的用途。化疗为治疗癌症的最常使用形式之一，且经发现在治疗几乎全部类型的癌症都有临床上的应用，在癌症化疗中的一个主要问题是发展出对细胞毒性药剂的抗性，对于第一次化疗有反应的病人经常因为肿瘤细胞似乎对化疗药剂产生抗性或对先前治疗使用的细胞毒性药剂产生抗性而再度发病，肿瘤也会对先前没有暴露过的细胞毒性药剂显现抗性，该药剂与先前用于治疗肿瘤的任何药剂没有结构或活性机转的相关性，这些效应的实例可见于例如血液性肿瘤(白血病、淋巴瘤)、肾癌及乳癌。同样地，某些病原可对先前治疗这些病原产生的疾病或失调所使用的药剂产生抗性，病原也会对先前没有暴露过的药剂显现出抗性，这些效应的实例包括多种药剂抗性形式之疟疾、结核病、利什曼病及阿米巴痢疾。癌症细胞或病原对于结构或活性机转几乎没有类似性的多种药剂显现抗性的上述现象，统称为多种药剂抗性(MDR)。在本案中使用的具有MDR调节性质的MDR调节剂或化合物系定义为可降低、避免、消除、抑制或逆转多种药剂抗性的化合物。因为MDR为化疗上述疾病的主要问题，可以抑制或逆转多种药剂抗性的化合物将非常有用。在1992年12月16日公告的EP-0,518,435及EP-0,518,434中揭示了具有抗过敏活性的稠合的咪唑化合物，在1994年6月23日公告的WO-94/13680揭示了具有抗过敏活性的取代的咪唑并(吡咯并、噻吩并及呋喃并)吖庚因衍生物，在1995年1月26日公告的WO-95/02600也揭示了具有抗过敏活性的哌啶基-或亚哌啶基取代的咪唑并吖庚因衍生物。本专利技术化合物与所引用的先有技术中揭示的已知化合物在结构上的不同点是取代基位在哌啶基团的氮原子上，且在药理上的不同点是这些化合物具有出人意料的MDR调节性质。本专利技术系关于下式的化合物 其N-氧化物形式，其药学上可被接受的加成盐类及立体化学异构物形式，其中虚线为任选的键；n为1或2；R1为氢、卤素或甲酰基、C1-4烷基、被1至2个独立地选自羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰氧基、咪唑基、噻唑基或噁唑基的取代基取代的C1-4烷基；或为下式的基团-X-COOR5(a-1)；-X-CONR6R7(a-2)；或-X-COR10(a-3)；其中-X-为一个直接键、C1-4烷二基或C2-6烯二基；R5为氢、C1-12烷基、Ar、Het、被C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基C1-4烷氧基、Ar或Het取代的C1-6烷基；R6及R7彼此独立地为氢或C1-4烷基；R10为咪唑基、噻唑基或噁唑基；R2为氢、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基、羧基、甲酰基或苯基；R3为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷基；Z为Z1或Z2；其中Z1为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH=CH-的二价基团；其条件是当虚线为一个键时，Z1不是-CH2-；Z2为-CHOH-CH2-、-O-CH2-、-C(=O)-CH2-或-C(=NOH)-CH2-的二价基团；-A-B-为下式的二价基团-Y-CR8=CH-(b-1)；-CH=CR8-Y-(b-2)；-CH=CR8-CH=CH-(b-3)；-CH=CH-CR8=CH-(b-4)；或-CH=CH-CH=CR8-(b-5)；其中每个R8彼此独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基羰基C1-4烷基、甲酰基、羧基、被羧基取代的乙烯基、或被C1-4烷氧羰基取代的乙烯基；每个Y彼此独立地为式-O-、-S-或-NR9-的二价基团，其中R9为氢、C1-4烷基或C1-4烷羰基；-A1-为一个直接键、C1-6烷二基、C1-6烷二基-氧基-C1-6烷二基、C1-6烷二基氧基、羰基、C1-6烷二基羰基、被羟基取代的C1-6烷二基氧基、或被羟基或=NOH取代的C1-6烷二基；-A2-为一个直接键或C1-6烷二基；Q为苯基、被一或两个选自包括氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷基的取代基取代的苯基、萘基、被一个或两个选自包括氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷基的取代基取代的萘基、吡啶基、被一个或两个选自包括氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷基的取代基取代的吡啶基、喹啉基、被一个或两个选自包括氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷基的取代基取代的喹啉基；Ar为苯基、或被1、2或3个彼此独立地选自包括氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代的苯基；Het为呋喃基、被C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基C1-4烷基取代的呋喃基、噁唑基、被C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的噁唑基、或喹啉基。在前述定义及下文中使用的卤素是统称氟、氯、溴及碘；C1-4烷基定义为含1至4个碳原子的直链及支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲乙基、2-甲丙基、2,2-二甲乙基等；C1-6烷基包括C1-4烷基及其含5至6个碳原子的高级同系物，例如戊基、己基、3-甲丁基、2-甲戊基等；C1-12烷基包括C1-6烷基及其含7至12个碳原子的高级同系物，例如庚基、辛基、壬基、癸基等；C1-4烷二基定义为含1至4个碳原子的二价直链及支链饱和烃基，例如亚甲基、1,2-乙二基、1,3-丙二基、1,4-丁二基等；C1-5烷二基包括C1-4烷二基及其含5个碳原子的高级同系物，例如1,5-戊二基等；C1-6烷二基包括C1-5烷二基及其含6个碳原子的高级同系物，例如1,6-己二基等；C2-6烯基定义为含一个双键及具有2至6个碳原子的直链或支链烃基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；C2-6烯二基定义为含一个双键及2至6个碳原子的二价直链或支链烃基，例如乙烯二基、2-丙烯二基、3-丁烯二基、2-戊烯二基、3-戊烯二基、3-甲基-2-丁烯二基等；卤代C1-4烷基定义为经单一或多卤素取代的C1-4烷基；C1-6烷二基-氧基-C1-6烷二基定义为例如化学式-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH2CH3)-O-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-O-CH2-等的二价基团。当二价基团A1定义为C1-6烷二基羰基或C1-6烷二基氧基时，该基团的C1-6烷二基基团优选连接至哌啶环的氮原子上。在Q定义中的吡啶基及喹啉基优选经由碳原子连接至A2上。当Z定义为Z2时，该二价基团的-CH2-部分优选连接至咪唑环的氮原子上。当R1或R10定义为咪唑基、噻唑基或噁唑基时，所述取代基优选经由碳原子连接至分子的其他部分。不包括其中Z为-CH2-且任选的键存在的化合物，因为此化合物的三环部分会自发性地芳香族化，因而丧失多种药剂抗性调节的性质。上述提到的药学上可被接受的加成盐类系指包括式(Ⅰ)化合物可以形成的具有治疗活性的无毒酸加成盐类，后者可方便地得自将碱形式用适当的酸处理，适当的酸包括例如无机酸类例如氢卤酸类，例如氢氯酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸类例如醋酸、丙酸、羟基醋酸、乳酸、丙酮酸、乙二酸、丙二酸、琥本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ）， 其Ｎ－氧化物形式，其药学上可被接受的加成盐类及立体化学异构物形式，其中 虚线为任选的键； ｎ为１或２； Ｒ↑［１］为氢、卤素或甲酰基、Ｃ↓［１－４］烷基、被１至２个独立地选自羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷羰氧基、咪唑基、噻唑基或＊唑基的取代基取代的Ｃ↓［１－４］烷基；或为下式的基团： －Ｘ－ＣＯＯＲ↑［５］ （ａ－１）； －Ｘ－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］ （ａ－２）；或 －Ｘ－ＣＯＲ↑［１０］ （ａ－３）； 其中－Ｘ－为一个直接键、Ｃ↓［１－４］烷二基或Ｃ↓［２－６］烯二基； Ｒ↑［５］为氢、Ｃ↓［１－１２］烷基、Ａｒ、Ｈｅｔ、被Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷氧羰基Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ａｒ或Ｈｅｔ取代的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［６］及Ｒ↑［７］彼此独立地为氢或Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［１０］为咪唑基、噻唑基或＊唑基； Ｒ↑［２］为氢、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、羟基Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧羰基、羧基、甲酰基或苯基； Ｒ↑［３］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基； Ｒ↑［４］为氢、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或卤代Ｃ↓［１－４］烷基； Ｚ为Ｚ↑［１］或Ｚ↑［２］； 其中Ｚ↑［１］为－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ＝ＣＨ－的二价基团；其条件是当虚线为一个键时，Ｚ↑［１］不是－ＣＨ↓［２］－； Ｚ↑［２］为－ＣＨＯＨ－ＣＨ↓［２］－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ↓［２］－或－Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＣＨ↓［２］－的二价基团； －Ａ－Ｂ－为下式的二价基团： －Ｙ－ＣＲ↑［８］＝ＣＨ－ （ｂ－１）； －ＣＨ＝ＣＲ↑［８］－Ｙ－ （ｂ－２）； －ＣＨ＝ＣＲ↑［８］－ＣＨ＝ＣＨ－ （ｂ－３）； －ＣＨ＝ＣＨ－ＣＲ↑［８］＝ＣＨ－ （ｂ－４）；或 －ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＲ↑［８］－ （ｂ－５）； 其中每个Ｒ↑［８］彼此独立地为氢、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、羟基Ｃ↓［１－４］烷基、羟基羰基Ｃ↓［１－４］烷基、甲酰基、羧基、被羧基取代的乙烯基、或被Ｃ↓［１－４］烷氧羰基取代的乙烯基； 每个Ｙ彼此独立地为式－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［９］－的二价基团，其中Ｒ↑［９］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷羰基； －Ａ↑［１］...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：FE詹森斯，JE勒纳尔茨，FM索门，DLNG苏尔勒劳克斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]