吡咯并嘧啶及其制备方法技术

式Ⅰ的７Ｈ－吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶衍生物或其盐 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 ｑ是０或１， 当ｑ是０时，ｎ是１至３，或当ｑ是１时，ｎ是０至３， Ｒ是卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、Ｎ－低级烷基－氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－二低级烷基－氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、Ｎ，Ｎ－二低级烷基氨基或三氟甲基，当几个Ｒ基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同， ａ）Ｒ１和Ｒ２相互独立地是 α）苯基，该苯基由下列基团取代：氨基甲酰基－甲氧基、羧基－甲氧基、苄氧基羰基－甲氧基、低级烷氧基羰基－甲氧基、苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、Ｎ，Ｎ－二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、Ｎ－低级烷基－氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－二低级烷基－氨基甲酰基、氰基或硝基； β）氢； γ）未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基； δ）Ｎ－苄基－吡啶＊－２－基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；Ｎ－低级烷基－氨基甲酰基；Ｎ，Ｎ－二低级烷基－氨基甲酰基；Ｎ－苄基－氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或 ε）低级烷基，它由下列基团取代 εα）卤素、氨基、低级烷基氨基、哌啶子基、二低级烷基氨基， εβ）苯基氨基，它是未取代的或在苯基部分由下列基团取代：卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、Ｎ－低级烷基－氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－二低级烷基－氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、Ｎ，Ｎ－二低级烷基氨基或三氟甲基， εγ）羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、Ｎ－低级烷基－氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－二低级烷基－氨基甲酰基、巯基或 εδ）式Ｒ↓［３］－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－的基团，其中Ｒ↓［３］是低级烷基，且ｍ是０、１或２，或 ｂ）当ｑ是０时，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］基团之一是未取代的低级烷基或未取代的苯基，且Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］另一基团是上文ａ）段中给出的除氢以外的基团之一，或 ｃ）Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起是Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］－１，４－链二烯亚基，它由下列基团取代：氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、Ｎ，Ｎ－二低级烷基氨基、硝基、卤素、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、Ｎ－低级烷基－氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－二低级烷基－氨基甲酰基或氰基， 或一起是具有至多达９个碳原子的氮杂－１，４－链二烯亚基，或…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及7H-吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法和新颖的中间体，涉及包含这种衍生物的药物制剂和这些衍生物作为药物的应用。本专利技术涉及式I的7H-吡咯并嘧啶衍生物及其盐 其中q是0或1，当q是0时，n是1至3，或当q是1时，n是0至3，R是卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，当几个R基团存在于分子中时，则这些基团可以相同或不同，a)R1和R2相互独立地是α)苯基，该苯基由下列基团取代氨基甲酰基-甲氧基、羧基-甲氧基、苄氧基羰基-甲氧基、低级烷氧基羰基-甲氧基、苯基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基或硝基；β)氢；γ)未取代或卤代或低级烷基取代的吡啶基；δ)N-苄基-吡啶鎓-2-基；萘基；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基；N-苄基-氨基甲酰基；甲酰基；低级链烷酰基；低级链烯基；低级链烯氧基；或ε)低级烷基，它由下列基团取代εα)卤素、氨基、低级烷基氨基、哌嗪子基、二低级烷基氨基，εβ)苯基氨基，它是未取代的或在苯基部分由下列基团取代卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，εγ)羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、巯基或εδ)式R3-S(O)m-的基团，其中R3是低级烷基，且m是0、1或2，或b)当q是0时，R1和R2基团之一是未取代的低级烷基或未取代的苯基，而R1和R2另一个是上文a)段中给出的除氢以外的定义之一，或c)R1和R2一起是C4-C10-1，4-链二烯亚基，它由下列基团取代氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、硝基、卤素、羟基、低级链烷酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基或氰基，或一起是具有至多达9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基，或d)当q是1时，R1和R2相互独立地各是未取代的低级烷基、或未取代的苯基、或上文a)段中给出的基团之一，且R6是氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基或N，N-二低级烷基-氨基甲酰基，要排除这样的式I化合物，即其中n是0，q是1，R1和R6各是氢且R2是甲基的化合物。用于上下文中的前缀“低级”是指具有至多7个碳原子(包括7个碳原子)，特别是至多4个碳原子(包括4个)，尤其是1或2个碳原子。优选 n是2或特别是1。当只有一个取代基R时，该取代基优选在苯基环上的3-位。当存在二个取代基R时，这些取代基优选是在3-和4-位。卤素R是溴、碘或优选是氟或氯。当n是1时，R优选是氯。低级烷基例如是甲基。低级链烷酰基氧基例如是乙酰氧基。低级烷氧基例如是甲氧基。低级烷氧基羰基例如是甲氧基羰基。N-低级烷基-氨基甲酰基例如是N-甲基-氨基甲酰基、N-(正丁基)-氨基甲酰基或N-(3-甲基-丁-1-基)-氨基甲酰基。N，N-二低级烷基-氨基甲酰基例如是N，N-二甲基-氨基甲酰基。低级链烷酰基氨基例如是乙酰氨基。低级烷基氨基例如是甲氨基。N，N-二低级烷基氨基例如是二甲氨基。低级烷氧基羰基-甲氧基例如是甲氧基羰基-甲氧基。取代的苯基R1或R2可以携带一或多个，但优选不多于三个取代基，取代基可以相同或不同。取代的苯基R1或R2优选只携带一个取代基，该取代基可以在邻-、间-或优选在对位上。苯基取代的苯基R1或R2例如是联苯基，优选4-联苯基。吡啶基例如是2-吡啶基。在R1或R2中的卤素是氟、溴、碘或优选是氯。萘基例如是2-萘基。低级链烯基例如是乙烯基、丙-1-烯基或丙-2-烯基(烯丙基)。低级链烯氧基例如是乙烯氧基、丙-1-烯基氧基或丙-2-烯基氧基(烯丙氧基)。取代的低级烷基R1或R2可以携带一或多个，但优选不多于三个取代基，取代基可以相同或不同。取代的低级烷基R1或R2优选只携带一个取代基。低级烷基R1或R2由苯基氨基取代，所述的苯基氨基是未取代的或在苯基部分由下列基团取代卤素、低级烷基、羟基、低级链烷酰基氧基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基或三氟甲基，特别是以这样的方式取代的甲基，例如苯胺基-甲基或4-甲氧基-苯胺基-甲基。C4-C10-1，4-链二烯亚基是二价的丁-1，3-二烯基，其中未端碳原子1和4具有自由的化合价且它可以由低级烷基取代，然而，该基团整个具有不多于10个碳原子，例如是丁-1，3-二烯-1，4-亚基。具有至多9个碳原子的氮杂-1，4-链二烯亚基是如上定义的C4-C10-1，4-烷二烯亚基，其中至少一个碳原子，优选丁二烯链的一个碳原子(如特别是丁二烯链的末端碳原子)已由氮取代，例如是1-氮杂-1，4-链二烯亚基(例如特别是1-氮杂-丁-1，3-二烯-1，4-亚基)。氮杂-1，4-链二烯亚基优选含有1至3个氮原子，特别是只有一个氮原子。只具有一个氮原子的1-氮杂-1，4-链二烯亚基优选经该氮原子键合于7H-吡咯并嘧啶环系的碳原子6上。式I化合物的盐特别是与有机或无机酸的酸加成盐，尤其是药物可接受的无毒盐。适合的无机酸例如是含碳的酸(优选以碳酸盐或碳酸氢盐的形式)；氢卤酸，如盐酸；硫酸；或磷酸。适合的有机酸例如是羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二酸、乙醇酸、乳酸、2-羟基丁酸、葡糖酸、葡萄糖单羧酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、氨基酸如谷氨酸、天门冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰基氨基乙酸、N-乙酰基天门冬氨酸或N-乙酰基胱氨酸、丙酮酸、乙酰乙酸膦酰丝氨酸、2-或3-甘氨酰磷酸、葡萄糖-6-磷酸、葡萄糖-1-磷酸、果糖-1，6-双磷酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、1-或3-羟基萘基-2-羧酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、月桂酸、烟酸、异烟酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲-或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、2-、3-或4-甲苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基氨基磺酸，或其它有机质子酸，例如抗坏血酸。具有至少一个游离羧基基团的式I化合物能够形成内盐或金属盐或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙的盐，或是与氨或适合的有机胺(如叔单胺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：P·特斯勒，G·波尔德，W·KD·布里尔，J·弗雷，
申请(专利权)人：诺瓦蒂斯有限公司，
类型：发明
国别省市：