由下述通式（Ⅰ）表示的三环性苯并氮杂＊化合物及其药理学上允许的盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 上式中，Ｒ表示以下的（ａ）～（ｃ）中之一： （ａ）氢原子； （ｂ）苄基，该苄基可以被卤原子、羟基、硝基、Ｃ↓［１－４］烷基、或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代； （ｃ）三唑的保护基； 另外，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］可以相同或不同，表示以下（ａ）～（ｇ）中之一： （ａ）氢原子； （ｂ）Ｃ↓［１－４］烷基，该烷基可以被卤原子、羟基、或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代； （ｃ）可以被保护的羟基； （ｄ）Ｃ↓［２－１２］链烯基，该链烯基可以被下述的（１）或（２）取代： （１）基团－ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］ 其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］相同或不同，表示 （ｉ）氢原子、 （ｉｉ）苯基 该苯基可以被卤原子、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基（该烷基可以被Ｃ↓［１－４］烷基取代，也可以被含有１个或２个氮原子的饱和５－７员杂环取代）、Ｃ↓［１－４］烷氧基、或羧基取代、或 被含有１个以上的氧原子、氮原子、或硫原子的饱和或不饱和５－７员杂环取代（该杂环可以被Ｃ↓［１－４］烷基或苯基Ｃ↓［１－４］烷基取代，或与其他环缩合形成二环））、 （ｉｉｉ）含有１个以上的氧原子、氮原子、或硫原子的饱和或不饱和５－７员杂环，该杂环可以被Ｃ↓［１－４］烷基或苯基Ｃ↓［１－４］烷基取代，或与其他环缩合形成二环）、或 （２）含有１个以上的氧原子、氮原子、或硫原子的饱和或不饱和的５－７员杂环，该杂环可以被Ｃ↓［１－４］烷基或苯基Ｃ↓［１－４］烷基取代，或与其他环缩合成二环； （ｅ）Ｃ↓［１－１２］烷氧基，该烷氧基可以被下述的（１）或（２）取代： （１）氨基，该氨基可以被Ｃ↓［１－４］烷基、酰基、或含有１个以上的氧原子、氮原子、或硫原子的饱和或不饱和５－７员杂环取代（该杂环可以被Ｃ↓［１－４］烷基或苯基Ｃ↓［１－４］烷基取代，或与其他的环缩合成二环），此外，该氨基的氮原子也可以成为环的一部分形成饱和５－７员杂环、或 （２）基团－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，其中Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］相同或不同，表示： （ｉ）氢原子、或 （ｉｉ）Ｃ↓［１－４］烷基，该烷基可以被含有１个或２个氧原子、氮原子、或硫原子的饱和５－７员杂环取代； （ｆ）基团－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，其中Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］相同或不同，表示下列的（１）－（５）： （１）氢原子、 （２）Ｃ↓［１－４］烷基、 （３）基团－ＣＯＲ↑［１０］，其中Ｒ↑［１０］表示： （ｉ）氢原子、 （ｉｉ）Ｃ…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有抗过敏作用的三环性苯并氮杂化合物以及含有至少一种该化合物作为有效成分的药物组合物，该药物组合物可用于过敏疾病的治疗和预防。本专利技术还涉及用于制备该化合物及药物组合物的中间体及中间体的制备方法。
技术介绍
近年来已经清楚地知道由免疫反应等各种刺激引起的过敏反应包括以2种也就是刺激后立即发生的即时型反应和经过数小时后发生的迟发型反应(例如参照“Late Asthmatic Response”，P.M.O byrne，J.Dolovichand F.E.Hargreave，Am.Rev.Respir.Dis.，1987；136740-751)。特别对于后者的反应的控制已经开始受到重视。临床上对于迟发型反应的过敏症状充分有效的药物很少，迫切期待开发一种对即时型反应和迟发型反应二者均具有优良治疗效果的药物。以前，作为抑制过敏的即时型反应和迟发型反应的代表性药物已知有色甘酸钠。该药物经口给药无效，临床给药采用吸入给药法。但是，吸入给药法对于婴幼儿，儿童给药困难，且因为吸入刺激的原因很难对敏感的患者连续使用。从这样的背景出发，迫切期待开发一种能同时抑制过敏反应的即时型反应和迟发型反应的、可口服给药的、有效性优良的药物。近年对抗过敏药和哮喘治疗药的研究中，有报告的有含七员环的三环化合物。例如有二苯并氧杂七环衍生物(特开昭63-10784号、特开平5-78292号、chemical and pharmaceatical.balletin，39卷10号2724-2728页、同2729-2733页(1991年))、二苯并oxazepine衍生物(特开平3-184963号、特开平4-211071号、特开平5-65257号、欧洲专利EP5180720号)、及二苯并环庚烯衍生物(WO/93-13068号)。另外也有将含有杂环的化合物作为抗过敏剂的报告。例如有二苯并氧杂七环并吡啶衍生物(欧洲专利EP 515158号)、苯并环庚噻吩衍生物(特开平3-294277号、特开平4-226916号)、苯并环庚吡啶衍生物(特开平5-59040号)、三唑并苯并氧杂七环衍生物(Journal of Chemical Research(S)、400-401页(1984年))，以及噻吩并(吡唑并、噻唑并)苯并thiazepine衍生物(欧洲专利EP 547705号)等。其中的一些具有中枢性或循环系统副作用，而且存在着要将镇静、抗抑郁、抗不安等中枢性作用或降血压、抗血栓作用等对循环系统的作用与抗过敏作用分开的问题。在这些具有类似结构的化合物中，盐酸赛庚啶等作为抗过敏药很少有上市。其他类似的化合物还可以举出，作为HIV-1逆转录酶阻碍剂的吡啶并苯并oxazepine衍生物(特开平4-178390号)，作为抗抑郁药的三唑并苯并oxazepine衍生物(Journal of heterocyclic chemistry，22卷，1693-1701页(1985年))以及作为抗精神病药的三唑并苯并二氮杂衍生物(Journalof Medicinal chemistry，32卷，10号，2375-2381页(1989年))等。如上所述，目前非常希望开发一种能同时抑制过敏反应的即时型反应和迟发型反应的、可口服的、而且有效性优良的药物。作为上述要求的化合物，本专利技术人等先前已经报告了含有三唑环的三环性苯并氮杂化合物(WO 95/18130号)。专利技术概述本专利技术人等合成了新的三环性苯并氮杂化合物，并发现了该化合的具有优良的抗过敏作用。此外，本专利技术人等还发现了用于合成该新化合物的中间体化合物。因此，本专利技术的目的在于提供一种新的三环性化合物，该化合物具有新型的抗过敏作用且可以口服。另外，本专利技术的目的还在于提供用于合成上述具有抗过敏作用的化合和折重要的中间体化合物。本专利技术的三环性苯并氮杂化合物是由下述通式(I)表示的三环性苯并氮杂化合物及其药理学上允许的盐， 上式中，R表示以下的(a)～(c)中之一(1)(a)氢原子；(b)苄基，该苄基可以被卤原子、羟基、硝基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代；(c)三唑的保护基；另外，R1、R2、R3可以相同或不同，表示以下(a)～(g)中之一(a)氢原子；(b)C1-4烷基，该烷基可以被卤原子、羟基、或C1-4烷氧基取代；(c)可以被保护的羟基；(d)C2-12链烯基，该链烯基可以被下述的(1)或(2)取代(1)基团-CONR4R5其中R4和R5相同或不同，表示(i)氢原子、(ii)苯基该苯基可以被卤原子、羟基、C1-4烷基(该烷基可以被C1-4烷基取代，也可以被含有1个或2个氮原子的饱和5-7员杂环取代)、C1-4烷氧基、或羧基取代、或被含有1个以上的氧原子、氮原子、或硫原子的饱和或不饱和5-7员杂环取代(该杂环可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或与其他环缩合形成二环))、(iii)含有1个以上的氧原子、氮原子、或硫原子的饱和或不饱和5-7员杂环，该杂环可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或与其他环缩合形成二环)、或 (2)含有1个以上的氧原子、氮原子、或硫原子的饱和或不饱和的5-7员杂环，该杂环可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或与其他环缩合成二环；(e)C1-12烷氧基，该烷氧基可以被下述的(1)或(2)取代(1)氨基，该氨基可以被C1-4烷基、酰基、或含有1个以上的氧原子、氮原子、或硫原子的饱和或不饱和5-7员杂环取代(该杂环可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或与其他的环缩合成二环)，此外，该氨基的氮原子也可以成为环的一部分形成饱和5-7员杂环、或(2)基团-CONR6R7，其中R6和R7相同或不同，表示(i)氢原子、或(ii)C1-4烷基，该烷基可以被含有1个或2个氧原子、氮原子、或硫原子的饱和5-7员杂环取代；(f)基团-NR8R9，其中R8和R9相同或不同，表示下列的(1)-(5)(1)氢原子、(2)C1-4烷基、(3)基团-COR10，其中R10表示(i)氢原子、(ii)C1-4烷基，该烷基可以被卤原子、羟基、C1-4烷氧基、或环烷基取代、(iii)苯基，该苯基可以被卤原子、羟基、C1-4烷基、或C1-6烷氧基取代，其中烷氧基可以被苯基取代、(4)基团-CO2R11，其中R11表示(i)C1-4烷基，该烷基可以被卤原子、羟基、C1-4烷氧基、或环烷基取代、(ii)苯基C1-4烷基，该苯基可以被卤原子、羟基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代、或(iii)苯基，该苯基可以被卤原子、羟基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代、或(5)基团-SO2R12，其中R12表示(i)C1-10烷基，该烷基可以被卤原子、羟基、氧基、C1-4烷氧基或环烷基取代、(ii)苯基，该苯基可以被卤原子、羟基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代、也可与其他环缩合成二环；(g)基团-(CH2)p-CONR13R14，其中R13和R14相同或不同，表示下列的(1)-(4)(1)氢原子、(2)C1-4烷基，该烷基可以被含有1个或2个氧原子、氮原子、或硫原子的饱和5-7员杂环取代、(3)R13和R14与和它们结合的氮原子一起形成的饱和或不饱和5-7员杂环，该杂环可以含有1本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：大塚晏央，西冢俊雄，盐川宗二郎，堤诚司，节原谦一，川口真美，今井惠，市东惠子，土屋浩司，岩崎崇子，荻野裕子，宍仓孝，
申请(专利权)人：明治制果株式会社，
类型：发明
国别省市：
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