链烯基-苯甲酰胍衍生物及其制备和用途制造技术

＊＊＊ 式Ⅰ的烷基－苯甲酰胍及其可作药用的盐显示出抗心律失常的活性并可用作细胞Ｎａ↑［＋］／Ｈ↑［＋］反向运输的抑制剂，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］的定义详述说明书。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
链烯基-苯甲酰胍衍生物本专利技术涉及式I所示的链烯基-苯甲酰胍衍生物及其可作药用的盐：其中R1和R2各自独立地为H、Hal、A、CN、NO2、CF3、CH2F、CHF2、C2F5、CH2CF3或SOn-R4，R3为-CR5＝CR6R7、-C(R6R5)-CR7＝CR9R8、-C(R6R5)-C(R7R8)-CR9＝CR10R11或含3-7个碳原子的环烯基或含4-8个碳原子的环烯基烷基，R4为A或Ph，R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H或A，A为1-6个碳原子的烷基，Hal为F、Cl、Br或I，Ph为未被取代或被A、OA、NR4R5、F、Cl、Br、I或CF3一、二或三取代的苯基，n为1或2。本专利技术是基于发现具有有用性质的新化合物，尤其是可用于制药的化合物这一目的而完成。现已发现式I化合物及其生理上可接受的盐具有有用的药学性质，并且具有良好的耐受性。该新化合物是细胞Na+/H+反向运输的抑制剂，也就是说它们是抑-->制细胞Na+/H+交换机制(Dusingetal.，Med.Klin.87，378-384(1992))的有效化合物，因此它们是良好的抗心律失常药，尤其适用于治疗缺氧引起的心律失常。最知名的酰基胍组活性化合物是阿米洛利。但是该物质主要是具有抗高血压和促尿盐排泄的作用，而这在治疗心律失常时是尤其不利的，同时其抗心律失常作用又非常弱。从例如EP 04 16 499可进一步了解具有相似结构的化合物。本专利技术涉及式I化合物及其生理上可接受的盐。本申请的新物质具有良好的心脏保护作用，因此尤其适用于治疗梗塞、预防硬塞及治疗心绞痛。而且，该物质可对抗所有病原性缺氧和局部缺血损伤，因而可治疗由该损伤引起的原发性或继发生疾病。该活性化合物也特别适用于预防目的。根据这些物质在病原性缺氧或局部缺血情况下的保护作用，其进一步的应用来自在外科手术中保护临时提供的器官、在器官移植中保护被移植的器官、在血管或心脏上进行的血管成形术、神经系统的局部缺血症、治疗休克以及原发性高血压的预防性回避。本专利技术化合物也可用作因细胞增殖引起的疾病的治疗剂，这类疾病如动脉硬化、迟发性糖尿病并发症、肿瘤疾病、纤维变性疾病(尤其在肺、肝脏的肾脏)、器官肥大和增生。该物质而且还可应用于诊断，以检测伴随着在例如红细胞、血小板或白细胞中Na+/H+反向运输活性提高的疾病。本专利技术化合物的作用可借助本身已知的方法测得，例如见N.Escobales and J.Figueroa in J.Membrane Biol.120，41-49(1991)或L.Counillon，w.Scholz，H.J.Lang and J.Pouyssegur in Mol.Pharmacol.44，1041-1045(1993)。合适的试验动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、猴或猪。因此，本专利技术化合物可用人用药或兽药中的活性成分。它们还可用作制备其他活性成分的中间体。在所给出的结构式中，A为具有1-6个，优选1-4个，尤其是1、2或3个碳原子的直链或支链烷基，具体地，优选甲基，而且优选乙-->基。丙基、异丙基、丁基或异丁基，更优选叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、己基或异己基(4-甲基戊基)。R1优选为H、A或Hal，尤其是Br或Cl。R1尤其优选为甲基或乙基，但也优选CH2F、CHF2、CF3或C2F5。R1优选位于相对于胍基的邻位。R2优选为A-SO2、CF3、Cl、Br或NO2。R2尤其优选为H3C-SO2-。残基R2优选位于相对于苯甲酰胍基的3-位或5-位。R3优选为-CR5＝CR7R6或-C(R6R5)-CR7＝CR9R8。R3进一步也优选为环丙烯基、环丁烯基、3-环戊基、4-环戊烯基、3-或4-环己烯基、3-、4-或5-环庚烯基或相应的环烯基甲基衍生物。R4优选为甲基、乙基或苯基。Ph优选为未被取代或被Cl、Br、A、OA、NH2、NHA、NA2或CF3单取代的苯基。R5至-R11优选在各种情况下彼此独立地为H和/或A，尤其是H和/或甲基。Hal优选为F、Cl或Br。一般地，所有残基的如R5至R11可相同或不同，即它们彼此独立。本专利技术化合物可为顺/反异构体形式。本专利技术包括纯顺式和反式化合物以及其混合物。该化合物也可为可被分离为对映异构体的外消旋物。相应地，本专利技术尤其涉及其中至少一个残基具有上述优选含义的式I化合物。部分优选化合物可以下式Ia-Ih表示，它们对应于式I且其中没有详细提到的残基具有与式I相同的含义，式Ia中，R1为A，R2为-SO2-A、NO2或CF3；式Ib中，R1为H或Hal，R2为-SO2A、NO2或CF3；式Ic中，R1为A或H，R2为-SO2A，R3为-CR5＝CR6R7，其中R5-R7各自独立地为H或甲基；式Id中，R1为A或H，R2为-SO2-A，R3为-C(R5R6)-CR7＝CR8R9，其中R5-R9各自独立地为H或甲基；-->式Ie中，R1为A或H，R2为-SO2A，R3为-(R5R6)-CR7R8-CR9＝CR10R11，其中R5-R11各自独立地为H或甲基；式If中，R1为H或A并位于苯甲酰胍基的邻位，R2为-SO-2A且位于苯甲酰胍基的间位；式Ig中，R3为具有3-7个碳原子的环烯基且位于酰胺基的对位，R2为-SO2-A且位于酰胺基的间位；式Ih中，R1为A或H，R2为-SO2-A，R3为具有3-7个碳原子的环烯基，且R3位于苯甲酰胍基的对位。本专利技术进而涉及制备式I化合物及其盐的方法，其特征在于在过渡金属催化剂存在下且在适宜情况下还在激活剂存在下，将式II化合物与胍反应，其中R1、R2和R3的定义同前，且Q为Cl、Br、OA、O-CO-A、O-CO-Ph、OH或另一个酯化的活性OH基或易于被亲核置换的离去基团；或者将式III的苯甲酰胍与式IV不饱和烃化合物反应：式III中R1和R2的定义同上，L为F、Cl、Br或I；R3-H      IV式IV中R3的定义同前；或者将对应于式I，但以一个或多个还原性基团如炔基替代了其中的一个或多个氢原子和/或含有一个或多个附加C-C和/或C-N键的-->化合物与一还原剂反应；或者用一种溶剂分解剂处理对应于式I，但以一个或多个溶剂分解基团替代了其中的一个或多个氢原子的化合物；或者通过异构化、通过在过渡金属催化剂和/或羰基金属作用下重排双键，将一种R3残基转化为另一种R3残基；和/或通过用酸处理将所获得的式I碱转化为其一种盐。式I化合物也可采用本身已知的方法制得，如见Houbcn-Weyl，Methoden der organischen chemie〔Mcthods of organicchemcstry〕，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，JohnWiley&Sons，Inc.，New York以及上面提到的专利申请，尤其是在已知的且适用于上述反应的条件下进行。也可采用本身已知而未在这里详述的这些方法的改进方法。根据需要，也可就地形式起始物，使其不从反应混合物中分离出来，而是立即进一步反应以产生式I化合物。优选通过将式II的活化羧酸衍生物(其中Q优选为Cl本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的链烯基－苯甲酰胍衍生物及其可作药用的盐：＊＊＊ Ⅰ，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地为Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、Ｃ↓［２］Ｆ↓［５］、ＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］ 或ＳＯ↓［ｎ］－Ｒ↓［４］，Ｒ↑［３］为－ＣＲ↑［５］＝ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－Ｃ（Ｒ↑［６］Ｒ↑［５］）－ＣＲ↑［７］＝ＣＲ↑［９］Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｒ↑［６］Ｒ↑［５］）－Ｃ（Ｒ↑［７］Ｒ↑［８］）－ＣＲ↑［９］＝ＣＲ↑［１０］Ｒ ↑［１１］或含３－７个碳原子的环烯基或含４－８个碳原子的环烯基烷基，Ｒ↑［４］为Ａ或Ｐｈ，Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］各自独立地为Ｈ或Ａ，Ａ为１－６个碳原子的烷基，Ｈ ａｌ为Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ，Ｐｈ为未被取代或被Ａ、ＯＡ、ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ或ＣＦ↓［３］一、二或三取代的苯基，ｎ为１或２。

【技术特征摘要】
DE 1995-8-24 19531138.81.式I所示的链烯基-苯甲酰胍衍生物及其可作药用的盐：其中R1和R2各自独立地为H、Hal、A、CN、NO2、CF3、CH2F、CHF2、C2F5、CH2CF3或SOn-R4，R3为-CR5＝CR6R7、-C(R6R5)-CR7＝CR9R8、-C(R6R5)-C(R7R8)-CR9＝CR10R11或含3-7个碳原子的环烯基或含4-8个碳原子的环烯基烷基，R4为A或Ph，R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H或A，A为1-6个碳原子的烷基，Hal为F、Cl、Br或I，Ph为未被取代或被A、OA、NR4R5、F、Cl、Br、I或CF3一、二或三取代的苯基，n为1或2。2.根据权利要求1的衍生物，它为：(a)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-环戊烯-3-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(b)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-环丙烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(c)N-二氨基亚甲基-2-乙烯基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(d)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-环戊烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(e)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-3-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(f)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-环己烯-3-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；及其可作药用的盐。3.一种制备权利要求1的式I...

【专利技术属性】
技术研发人员：R格里克，M博姆加斯，KO明克，N贝尔，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]