邻取代的苯甲酰胍、其制备方法、其用作药物或诊断剂及含其药物技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式Ⅰ邻取代的苯甲酰胍，其中Ｒ（２）至Ｒ（３）如权利要求所定义，尤其适于作为有效的带有心脏保护成分的抗心律失常药物用于心肌梗塞的预防和治疗以及心绞痛的治疗，它也预防性地抑制由局部缺血诱发的损伤的形成中的，特别是由局部缺血引起的心律失常的诱发中的病理生理过程。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
邻取代的苯甲酰胍、其制备方法、其用作药物或诊断剂及含其药物本专利技术涉及式I的邻取代的苯甲酰胍其中：R(2)和R(3)相互独立地代表氢、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基或-OR(5)；R(5)为(C1-C8)烷基或-CdH2d-(C3-C8)环烷基；-d为零、1或2；其中取代基R(2)和R(3)两者中总有一个为氢，但取代基R(2)和R(3)两者不同时为氢，以及其药学上耐受的盐。优选满足下列条件的式I化合物，其中：R(2)和R(3)相互独立地代表氢、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基或-OR(5)；R(5)代表(C1-C8)烷基；以及其药学上耐受的盐。更优选下列化合物：2-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-3-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-3-碘-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-3-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，-->2-氯-3-正丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-3-异丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-3-叔丁基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-3-环戊基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-4-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-4-正丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-4-异丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-4-叔丁基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-4-环戊基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，如果取代基R(2)或R(3)之一具有一个或多个非对称中心，则它既可以是S也可以是R构型。该化合物可以以光学异构体、非对映体、外消旋物或以它们的混合物的形式存在。所称的烷基可以是直链或支链的。此外，本专利技术还涉及式I化合物的制备方法，其特征在于，将式II化合物与胍反应，其中R(2)和R(3)具有已给定的含义并且L代表易于被亲核取代的离去基团。式II的活化了的酸衍生物，其中L是一个烷氧基，尤其是一个甲氧基或苯氧基，苯硫基-，甲硫基-，2-吡啶硫基，或一个氮杂环，优选1-咪唑基，是适合用已知的方法由基础的羧酰氯(式II，L＝Cl)制备的，而这个化合物又可以用已知的方法由基础的羧酸(式II，L＝OH)譬如与亚硫酰(二)氯制备。除了化学式II(L＝Cl)的羧酰氯外，化学式II的其它活化的酸衍-->生物也可以用已知的方法直接由基础的苯甲酸衍生物(化学式II，L＝OH)制得，例如L＝OCH3的化学式II的甲酯是通过用气态的HCl在甲醇中处理获得，化学式II的咪唑化物是通过用羰基二咪唑处理[L＝1-咪唑基，Staab，应用化学，英文第1版351-367页(Angew，Chem.Int.Ed..Engl.1，351-367)(1962)]，混合的酐II是用Cl-COOC2H5或者是甲苯磺酰氯在三乙胺存在下在一种惰性溶剂中处理，也可以用二环己基碳化二亚胺(DCC)或者用O-[(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3，-四甲基-四氟硼酸盐(“TOTU”)活化苯甲酸[Weiss和Krommer，化学工作者周报、(Chemiker Zeitung)98，817(1974)]。一系列制备化学式II的活化羧酸衍生物的适合方法在J.March，高等有机化学，第三版(Advanced Organic Chemistry；Third Edition)(John wiley&Sons，1985)，350页中给出引用文献。化学式II的活化了的羧酸衍生物与胍的反应是用已知的方法在一种质子传递或质子惰性的、极性的但是惰性的有机溶剂中进行，对于苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)与胍反应，甲醇、异丙醇或者THF(四氢呋喃)从20℃至这些溶剂的沸点的温度证明是适用的。化合物II与无盐的胍的大多数反应适合在质子惰性的惰性溶剂如THF，二甲氧基乙烷，二恶烷中进行。但在式II化合物与胍的反应中使用碱如NaOH时，水也可以用作溶剂。当L＝Cl时，适合加入一种酸捕捉剂例如以过量的胍的形式来除去氢卤酸。一部分式II的基础苯甲酸衍生物是已知的并描述于文献中。未知的式II化合物可通过文献已知的方法制取。将得到的苯甲酸按所述方法的方案中的一种转化成本专利技术的化合物I。在3-和4-位引入一些取代基可通过文献已知的方法进行，即芳基卤化物或三氟甲磺酸芳基酯与例如有机锡烷、有机硼酸或有机硼烷或有机铜和有机锌化合物的钯-媒介交叉偶合(cross-coupling)。苯甲酰胍I一般为弱碱，可以结合酸形成盐。作为酸加成盐，所有药理学上适合的酸的盐均在考虑之列，例如卤化物，特别是盐酸化物，乳酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乙酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，对甲苯-->磺酸盐。化合物I为被取代的酰基胍。欧洲公开说明书640588A1公开了类似结构的化合物，它在5位除了大量的其它R(1)取代基外，还可带有CF3基团，并且在2位除了大量的取代基外，还可带有一个Cl原子。但不可预见到，正是带有一个三氟甲基和一个氯原子作为取代基的这些化合物显示出奇的效果。出乎预料的是，本专利技术的化合物不仅没有所不希望的和不利的利尿盐作用，除了具有很好的抗心律失常特性外，同时还具有特别有利的低半衰期，而已知的化合物常常具有所不期望的高半衰期。此外，本专利技术的化合物以其优良的生物利用度而著称，这正如体内值所表明的那样。类似于已知的化合物，本专利技术的化合物由于其药理学特性特别适合作为带有心脏保护成分的抗心律失常药用于梗塞预防和梗塞治疗以及心绞痛的治疗，并且它可以预防性地抑制和明显减轻由局部缺血诱发的损伤的形成中的，特别是由局部缺血引起的心律失常的诱发中的病理生理过程。由于它们对于病理性缺氧和局部缺血状态的防护作用，按本专利技术的化学式I化合物由于对细胞的Na+/H+交换机制的抑制作用可以作为药物用于所有通过局部缺血引起的急性或者慢性损伤或者是由此引起的原发或继发疾病。这涉及到它们作为外科手术药物的应用，例如在器官移植时，这种化合物可用于在供体内摘取器官前和摘取器官过程中对器官的保护，用于已摘取下的器官的保护，例如用于器官在生理溶液中的处理与贮藏，并且也应用在将器官向受体移值的过程。这种化合物在进行血管成形术手术时例如对心脏和在周围血管手术时同样是很有价值的具有保护作用的药物。根据它们对于局部缺血引起的损伤的防护作用，这些化合物也适合用作治疗神经系统，特别是中枢神经系统的局部缺血的药物，例如它们对于中风或者脑水肿的治疗是适合的。此外按本专利技术的式I的化合物同样也适合用于休克状态的治疗，例如变应的、心原性的、(循环)血容量减少的和细菌性的休克。此外按照本专利技术化学式I的化合物对于细胞增殖，例如对于成纤维细胞细胞增殖和对于血管平滑肌细胞的增殖，具有的强大抑制作用。因此化-->学式I化合物适合作为一些疾病的有价值的治疗剂。这类疾病中细胞增生构成原发或继发原因，所以可以将其用作抗动脉粥样硬化剂，抗糖尿病晚期并发症，抗癌症，抗纤维化疾病如肺纤维化，肝纤维化或肾纤维化，抗器官肥大和器官增生，特别是前列腺增生以及前列腺肥大的药物。按照本专利技术的化合物是细胞的钠-质子-反向转移体(Na+/H+交换器)的有效抑制剂，对于许多疾病(自发性高血压，动脉粥样硬化，糖尿病等)，这种Na+/H本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的邻取代的苯甲酰胍＊＊＊其中：Ｒ（２）和Ｒ（３）相互独立地代表氢、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基或－ＯＲ（５）；Ｒ（５）为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基或－Ｃ↓［ｄ］Ｈ↓［２ ｄ］－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基；ｄ为零、１或２；其中取代基Ｒ（２）和Ｒ（３）两者中总有一个为氢，但取代基Ｒ（２）和Ｒ（３）两者不同时为氢，以及其药学上耐受的盐。

【技术特征摘要】
DE 1996-2-22 19606509.71.式I的邻取代的苯甲酰胍其中：R(2)和R(3)相互独立地代表氢、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基或-OR(5)；R(5)为(C1-C8)烷基或-CdH2d-(C3-C8)环烷基；d为零、1或2；其中取代基R(2)和R(3)两者中总有一个为氢，但取代基R(2)和R(3)两者不同时为氢，以及其药学上耐受的盐。2.根据权利要求1的式I化合物，其中：R(2)和R(3)相互独立地代表氢、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基或-OR(5)；R(5)代表(C1-C8)烷基；以及其药学上耐受的盐。3.根据权利要求1的式I化合物，它选自：2-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-3-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-3-碘-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-3-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-3-正丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-3-异丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-3-叔丁基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-3-环戊基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-4-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-4-正丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，2-氯-4-异丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍盐酸盐，...

【专利技术属性】
技术研发人员：U阿尔布斯，J布伦德尔，HW克里曼，HJ兰格，W舒尔兹，JR施瓦克，A威彻特，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]