5β甾族化合物的脂质体制剂制造技术

一种含有脂质体的脂质体制剂，所述脂质体的脂质部分含有能有效治疗肥胖、糖尿病或肾上腺皮质激素过多症及其组合的量的５β甾族化合物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
5β甾族化合物的脂质体制剂本专利技术涉及能促进脱氢表雄酮(DHEA)和5β甾族化合物向肝脏输送的脂质体制剂。此外，该脂质体制剂还可用于输送在内含水相中的抗肥胖肽或蛋白。脂质体是具有截留的含水体积的全封闭脂质双层膜。脂质体可以是单层囊(具有单一的双层膜)或多层囊(具有洋葱状结构，其特征为有多个双层膜，每个双层膜均由一个含水层将其和邻近的双层膜分开)。所述双层由两个脂质单层组成，该脂质单层有一个疏水的尾部和一个亲水的头部。所述双层膜结构是这样的：脂质单层的疏水的(非极性的)尾部朝向该双层结构的中央，而亲水的头部朝向含水相。最初由Bangham等(“分子生物学”(J.Mol.Biol.)，13，238-252(1965))制备的脂质体是这样制成的：将磷脂悬浮于一种有机溶剂中，并将该混合物蒸干，在容器表面留下一层磷脂薄膜。加入水相，使所得混合物溶胀并用机械方法分散。由上述方法得到的脂质体由多层囊(MLVs)组成。后来，Papahadjopoulos等(“生物化学和生物物理学报”(Biochim.Biophys.Acta.)，13，624-638(1968)通过声处理该混合物制成了小的单层囊。Cullis等在PCT申请号WO86/00238(1986年1月16日公开)中披露了在加压条件下通过薄膜滤器挤压的LUVETS单层囊，该文献被收作本文的参考。Luvets的直径范围通常为约100NM至500NM。如在授予Lenk等的美国专利号4,522,803中所定义的，将具有大致均匀的层状溶质分布的脂质体定义为稳定多层囊(SPLV)。Fountain等在美国专利号4,588,578中描述了单相囊。Balley等在PCT公开号87/00043(公开日为1987年1月15日)中披露了冰冻和解冻的多层囊(FATMLV)，这种囊是通过对囊至少进行一个冰冻和解冻的循环处理而制成的。以上文献被收作本文的参考，用于介绍脂质体的制备和各种用途。就用于生产脂质体的脂类而言，一般，脂质单层的疏水非极性部分朝向双层的中央，而其亲水部分朝向水相。所述包括了溶于其中的任意物质的水-->相，可以由双层膜进行部分封闭或全封闭。脂类的例子有磷脂，如磷脂酰胆碱(PG)、卵磷脂酰胆碱(EPG)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、神经鞘磷脂等的单一形式或组合形式、特别是以其碳链的氢化或饱和形式。所述磷脂可以是人工合成的或是源于天然材料。合成的磷脂包括二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油。Janoff等在美国专利号5,041,287、5,231,112和5,330,689中披露了基于α生育酚双层囊，以上专利均被收作本文的参考。这种囊由α生育酚的有机酸衍生物制成，其可以在水溶液中形成全封闭的双层。Janoff等在美国专利号5,231,112中披露了用胆甾醇半琥珀酸酯的盐制备脂质体的方法，该专利被收作本文的参考。现在已经了解看来似乎对哺乳动物的发胖倾向和体重超过正常水平的倾向有影响的肽和蛋白。Y.Zhang等(“自然”(Nature)，372，425(1994))披露了小鼠的重组肥胖(ob)基因蛋白产物及其人体同系物。另外，如T.Murakami和K.Shima(“生物化学和生物物理研究通讯”(Biochemical and BiophysicalResearch Communications)，209(3)，944(1995)披露，明显无突变的大鼠同源基因已被克隆。R.A.Considine等(“临床研究杂志”(Journal of ClinicalInvestigation)，95(6)，2986(1995)披露，从人脂肪细胞的cDNA文库中分离到ob基因的全编码区，而且克隆序列的翻译产生一种蛋白，该蛋白具有正常蛋白的推断氨基酸序列。M.A.Pelleymounter等(“科学”(Science)，269，540(1995))、J.L.Halaas等(“科学”(Science，269，543(1995)和L.A.Campfield等(“科学”(Science)，269，546(1995))披露，当以肠胃外方式向带有ob ob突变的先天性肥胖小鼠给药这种蛋白时，该蛋白具有减轻体重的作用。另外，在ob ob小鼠中，通常明显高于正常的血清胰岛素含量和葡萄糖含量被以与剂量有关的方式明显降低，并且在试验的最高剂量(10mg/kg/日)时，这些含量被正常化至一般在未突变型小鼠中观察到的水平。M.A.Pelleymounter等还披露，可将上述蛋白溶解在pH7.4的磷酸缓冲的盐水中，并通过腹膜内注射方式给药。甾族脱氢表雄酮(3-β-羟基-雄-5-烯-17-酮，DHEA)及其硫酸盐衍生物是人体的主要甾族肾上腺分泌产物。DHEA在人体内代谢成两种主要的性激素，即睾酮(17-β-羟基-雄-4-烯-3-酮)和雌二醇(雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇)。DHEA的其它代谢产物包括3α-羟基-->-5β-雄烷-17-酮或α-本胆烷醇酮(αET)和3β-羟基-5β-雄烷-17-酮或β本胆烷醇酮(βET)。这两种物质被视为惰性代谢终产物，其仅缀合成葡糖苷酸或硫酸盐，并被分泌到尿液中。αET是DHEA的一种主要代谢产物，而且，在正常个体内，以每日约3-5mg的量被分泌到尿液中，而βET在人体内是一种次要的代谢产物。下面将就这些化合物对肥胖和糖尿病的作用作一个总结。Yen等(“脂类”(Lipids)，12，409(1977))披露，以各种方式给药DHEA可以降低遗传性肥胖小鼠品系的增重速度。，而且，根据Coleman等(“糖尿病”(Diabetes)，31：80(1982))的论文，DHEA治疗可显著降低遗传性肥胖小鼠和糖尿病小鼠的糖尿病发生，并且观察到摄取DHEA时有最佳效果。Coleman等(Endocrinolegy，115，239(1984))证实，αET和βET降低血糖，提高血浆胰岛素浓度，并对胰腺有保护作用，这一点由小岛β细胞形成颗粒的增加得到证实。另外，在阻止C57BL/KsJ-db/db糖尿病小鼠的糖尿病发病方面，αET和βET(而不是雄酮或表雄酮)的效率为DHEA的4倍。Coleman等在美国专利号4,518,595中证实，甚至在重度糖尿病哺乳动物中，口服DHEA也可把高血糖恢复至正常水平，并改善葡糖耐受性。Coleman等在美国专利号4,507,289中讲述了将αET和βET以及一种雌激素用于治疗糖尿病、肥胖综合症及相关的肾上腺皮质激素过多症的作用。Coleman(“内分泌学”(Endocrinology)，117，2279(1985))披露，当向食物中补充αET和βET时，其有抗肥胖作用，并能阻止和抑制肥胖的发生，并且在患糖尿病的遗传性肥胖小鼠肥胖之后促进其体重的下降。授予Coleman和Applezweig的美国专利号4,666,898中公开了将本胆烷醇酮用于治疗肥胖、糖尿病及肾上腺皮质激素过多症的其它症状的作用。B.Zumoff等(“肥胖研究”(Obesity Research)，2，13(1994))披露，以4克/日的剂量口服ED能显著减少受治疗的肥胖人的脂肪。在为期20周的随机双盲交换研究中，14位受治疗者本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有脂质体的脂质体制剂，所述脂质体的脂质部分含有能有效治疗肥胖、糖尿病或肾上腺皮质激素过多症及其组合的量的5β甾族化合物。2.如权利要求1的脂质体制剂，其中，所述5β甾族化合物是5-β-雄烷-3，17-二酮。3.如权利要求1的脂质体制剂，其中，所述5β甾族化合物是3α-羟基-5-β-雄烷-17-酮。4.如权利要求1的脂质体制剂，其中，所述5β甾族化合物是3β-羟基-5-β-雄烷-17-酮。5.如权利要求1的脂质体制剂，其中，所述脂质体的含水部分含有抗肥胖有效剂量的抗肥胖肽或蛋白。6.如权利要求5的脂质体制剂，其中，所述5β甾族化合物是5-β-雄烷3，17二酮。7.如权利要求5的脂质体制剂，其中，所述5β甾族化合物是3α-羟基-5-β-雄烷，17-酮。8.如权利要求5的脂质体制剂，其中，所述5β甾族化合物是3β-羟基-5-β-雄烷，17-酮。9.如权利要求5的脂质体制剂，其中，所述抗肥胖肽或蛋白是ob基因的表达产物。10.如权利要求9的脂质体制剂，其中，所述5β甾族化合物是5-β-雄烷3，17二酮。11.如权利要求9的脂质体制剂，其中，所述5β甾族化合物是3α-羟基-5-β-雄烷，17-酮。12.如权利要求9的脂质体制剂，其中，所述5β甾族化合物是3β-羟基-5-β-雄烷，17-酮。13.一种脂质体制剂，其含有一种具有两个羧酸部分的有机酸，所述羧酸部分之一是以酯键与5-β甾族化合物结合，而另一个羧酸部分是游离的或为其盐的形式。14.如权利要求13的脂质体制剂，其中，所述酯键位于所述5β甾族化合物的第3碳原子上。15.如权利要求13的脂质体制剂，其中，所述甾族化合物是5β-雄烷3α-半琥珀酸酯-17酮。16.如权利要求13的脂质体制剂，其中，所述5β甾族化合物是5-β-雄烷3β-半琥珀酸酯-17酮。17.如权利要求13的脂质体制剂，其中，所述5β甾族化合物是5-β-雄烷3α-半琥珀酸酯-17酮与5-β-雄烷3β-半琥珀酸酯-17酮的混合物。18.如权利要求13的脂质体制剂，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫·鲁宾费尔德，埃利奥特·L·法恩曼，
申请(专利权)人：萨珀根公司，
类型：发明
国别省市：