提供了一种体内输送紫杉醇的药剂，该药剂含有：水与含紫杉醇和药学上可接受的形成微团的水溶性增溶剂的微团，所述增溶剂具有Ｒ↓［１］ＣＯＯＲ↓［２］、Ｒ↓［１］ＣＯＮＲ↓［２］和Ｒ↓［１］ＣＯＲ↓［２］的结构通式，其中，Ｒ↓［１］是疏水性的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５０］烷烃、烯烃或炔烃，Ｒ↓［２］是亲水性部分。所选择的增溶剂的ｐＫａ不低于约６。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可用作药学组合物的组合物、方法和试剂盒，更具体而言，本专利技术涉及改进的含有紫杉醇和药学上可接受的水溶性增溶剂的药学组合物、方法和试剂盒。 相关
的描述紫杉醇是得自短叶紫杉(Taxus brevidolia，Pacific yew)树皮的独特的二萜类抗癌化合物。30年前，这种树皮的粗抽提物在作为国立癌症研究所(NCI)大规模筛查程序中的一部分的临床前肿瘤筛查中证明了它的抗肿瘤活性。M.C.Wani等人在“紫杉醇的分离和结构，一种得自短叶紫杉的新颖的抗白血病和抗肿瘤药”(植物抗肿瘤药)中描述了这种抽提物中的活性成分紫杉醇(J.Am.Chem.Soc.，932325-2327(1971)〕。如下面完全转载一样，这篇文件以及本文所涉及的所有文献都被纳入本文作为参考。1979年，Schiff及其合作者通过证明紫杉醇的作用机制，重新燃起人们对紫杉醇的开发的兴趣。紫杉醇使微管蛋白聚合物稳固化，并促进了微管的集结，而不像抗微管剂秋水仙素、长春新碱和长春花碱诱导微管解体。这种稳固作用导致微管网络的正常的动态再组织受到抑制。已报道在使用紫杉醇治疗乳腺癌、先前未治疗的非小细胞肺癌、头颈部癌症以及难治愈的卵巢癌的单药剂II期研究中，获得了鼓舞人心的响应比例(完全的和部分的)。不幸的是，紫杉醇在水和其它常用于药物的肠道外给药的载体中难于溶解，它在水中的溶解度小于0.01mg/ml。但是，某些有机溶剂至少可部分溶解紫杉醇。然而，当含有接近其饱和溶解度的紫杉醇的水溶性有机溶剂用水性灌注液稀释时，该药物可能发生沉淀。用表面活性剂使化合物增溶使得其饱和或接近饱和的制剂能够进行稀释。因此，在早期的临床试验中，研究者使用50％Cremopher EL、50％脱水酒精(USP，美国药典)，将其稀释在NS生理盐水或D5W(5％葡萄糖水溶液)中，得到最终浓度为5％或以下的Cremophor EL和5％或以下的脱水酒精，从而制得用于人静脉内给药的紫杉醇制剂(Cremophor EL，Badische Anilin und Soda Fabrik AG，Ludwigshafen，Federal Republic of Germeny)。目前可从Bristol-Myers Squibb Co.(纽约)获得注射用的30mg(5-mL)单剂量瓶装紫杉醇浓缩物。每毫升制剂含有大约6mg紫杉醇、527mg Cremophor EL和49.7％(v/v)脱水酒精。这种制剂在给药前必须进一步用NS、D5W、D5NS(生理盐水，5％葡萄糖水溶液和5％葡萄糖在生理盐水中的溶液)或D5W-R(含5％葡萄糖水溶液的林格溶液)稀释。已注意到紫杉醇的Cremophor/乙醇制剂在用灌注液稀释后形成沉淀，一些不立即使用的组合物在保存期间形成纤维状沉淀。关于紫杉醇的Cremophor制剂的额外的信息可在Agharkar等人的美国专利5504102中找到。已注意到在紫杉醇/Cremophor制剂的I期研究中严重的超敏性反应的意想不到的高发生率(D.M.Essayan等人，“成功的对紫杉醇的肠道外减敏作用”，J.Allergy和Clin.Immun.，9742-46(1996)〕。研究显示，在给狗给药后10分钟内CremophorEL载体引起了组胺释放和低血压。1985年1月，NCI给所有进行紫杉醇I期研究的研究者发了封信，建议他们增加紫杉醇灌注的持续时间和用抗组胺剂(H1和H2拮抗剂)和类固醇预处理受试者。结果，超敏性反应的发生率显著降低。因为同时进行增加灌注持续时间和加入预处理药剂，所以不能确定灌注速率和预处理中哪一个是重要的因素。进行了进一步的研究，在预先给予类固醇(如地塞米松)、抗组胺剂(如苯海拉明(diphenhydramine)〕和H2-拮抗剂(如西咪替丁或雷尼替丁)后给予紫杉醇，灌注的时间延长到24小时，以试图消除最严重的过敏反应。参见Einzig等人，“转移性肾细胞瘤患者中紫杉醇的II期试验”，癌症研究，9133-136(1991)；A.B.Miller等人，“癌症治疗的报告结果”，癌症，47207-214(1981)。可在Carretta等人的美国专利5670537中找到术前用药技术的其它描述。使用Cremophor制剂还有其它缺点。聚氯乙烯(PVC)灌注袋和静脉内给药装置通常含有邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)作为增塑剂，以使组件的柔性最大。DEHP有一定程度的漏出，进入与PVC材料接触的水性灌注液和血压产品中。动物长期暴露于高剂量(超过100mg/kg)的DEHP中将产生毒性作用，包括生长延迟、肝重增加、肝损坏、睾丸萎缩、致畸性和致癌性。共溶剂和表面活性剂可能增加增塑剂的漏出量。Waugh和他的同事通过市售的紫杉醇制剂评估了从PVC灌注设备抽提得到的DEHP的量。在所有的受试制剂浓度中都抽提得到显著量的DEHP。因此，对于接受使用常规的含有PVC的设备的市售制剂中的紫杉醇的患者，存在相高的健康风险。因此，需要改进的含有紫杉醇的制剂、使用这些制剂进行治疗的方法和含有这些制剂的试剂盒，以克服稳定性问题，并减少上面所述以及本领域熟练技术人员所周知的常规的紫杉醇制剂的临床副作用。专利技术概要本专利技术提供新的和改进的紫杉醇制剂、制备这些制剂的方法、含有这些制剂的试剂盒和使用这些制剂给癌症患者治疗的方法。该新且改进的制剂含有药学上可接受的水溶性增溶剂而非Cremophor，该增溶剂具有改进的长时期的稳定性，并能减少现有制剂的不良作用。本专利技术提供了体内输送紫杉醇的组合物，该组合物含有紫杉醇、溶剂、药学上可接受的水溶性增溶剂，该增溶剂选自具有下面结构通式的增溶剂R1COOR2、R1CONR2和R1COR2其中，R1是疏水的C3-C50烷烃、烯烃或炔烃，R2是亲水的部分。所选择的增溶剂的pKa不低于约6。可任选地，增溶剂的pKa不低于约7，更佳不低于约8。通过将增溶剂设计成不含有任何酸性氢的形式，可以减少由阴离子部分催化的紫杉醇的潜在的去稳定化作用。在加入水后，增溶剂形成微团，紫杉醇溶解在该微团的水性溶液中。增溶剂较佳是由亲水性醇(R2OH)与亲脂性酸(R1COOH)酯化得到的酯(R1COOR2)。亲脂性酸(R1COOH)的例子包括长链羧酸如月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、花生四烯酸和d-α-生育酚酸式琥珀酸酯。亲水性醇(R2OH)的例子包括多元醇，如聚乙二醇(PEG)300、400和1000。在一个较佳实施例中，增溶剂是水溶性维生素E衍生物，最佳是d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。组合物中的溶剂可以是药学上可接受的水溶性有机溶剂，既能溶解紫杉醇又能溶解增溶剂。合适的溶剂的例子包括醇，如乙醇、丙二醇和苄醇；多元醇如聚乙二醇(PEG)；酰胺如2-吡咯烷酮、N-甲基-吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺。组合物中紫杉醇的浓度较佳约为5-20mg/g，更佳约为8-15mg/g，最佳约为组合物中增溶剂的浓度较佳约为40-90％w/w，更佳约为45-75％w/w，最佳约为50-60％w/w。增溶剂和溶剂的重量比较佳约为90∶10到40∶50，更佳约为70∶30到45∶55，最佳约为50∶50。紫杉醇与增溶剂的重量比较佳约为1∶10-1∶100，更本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于体内输送紫杉醇的组合物，该组合物含有：紫杉醇；溶剂；药学上可接受的水溶性增溶剂；其中，所述增溶剂选自具有下述结构通式的增溶剂：Ｒ↓［１］ＣＯＯＲ↓［２］、Ｒ↓［１］ＣＯＮＲ↓［２］和Ｒ↓［１］ＣＯＲ↓［２］，其中 ，Ｒ↓［１］是ｄ－α－生育酚的衍生物，Ｒ↓［２］是亲水性部分。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：R乔希，AY戈尔，J鲁宾菲尔德，R施罗特里亚，
申请(专利权)人：萨珀根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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