脂溶性药物脂质体生产工艺及榄香烯脂质体注射液制造技术

本发明专利技术是将原料磷脂、胆固醇、脂溶性药物加入罐中，当原料在临界或超临界的ＣＯ↓［２］下溶解后，先少量缓慢地释放罐中的ＣＯ↓［２］，罐中压力下降到ＣＯ↓［２］的密度小于脂溶性药物原料密度后，再迅速地释放罐中ＣＯ↓［２］，向罐中加入分散液，浸泡搅拌形成包裹有脂溶性药物的脂质体。形成的榄香稀脂质体注射液由单位容积重量百分比的磷脂１－４％、胆固醇０．３－２％、榄香稀０．５－１．５％组成。包封率提高，原料利用率增加。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种生产脂溶性主药的，剂型为脂质体的，包括空白脂质体药物的生产方法，用该方法形成榄香烯脂质体的注射液。已有的脂溶性药物脂质体生产工艺，都是采用有机溶媒对磷脂、胆固醇及脂溶性药物进行溶解，然后用真空干燥法回收有机溶媒，并形成包裹有脂溶性药物的脂质体。这种方法生产过程，有机溶媒易燃易爆、不够安全，而且药物中易残留有有机溶媒。更主要的是这样生产出的药物有未包封的游离药物。近年有文献报道，以超临界的二氧化碳代替有机溶媒。是将磷脂、胆固醇、脂溶性药物与超临界状态的二氧化碳混合，利用二氧化碳流体高密度和类似气体的低粘度，具有很大的扩散系数(类似气体的扩散速度)的特性，对形成脂质体药物的原料进行溶解。溶解后将压力和温度恢复到常温常压过程，溶解的成份就与二氧化碳气体分开，二氧化碳被释放回收。但这些报导，没有给出具体的操作方法。经试验证明，如直接任意释放二氧化碳，二氧化碳密度下降太快，则有部分没有被包裹的药物，将游离在脂质体外，不能形成很好的脂质体，脂脂体包封率只能达到60-80％。当有些原材料不能完全溶解于超临界二氧化碳时，形成的脂质体更不均匀，包封率大大降低。同时采用了超临界二氧化碳溶解脂质体原料，对于不同的具体脂溶性药物，没有给出相应的脂质体原料配比。本专利技术的目的是提供一种包裹脂溶性药物的脂质体的生产工艺，并提供一种脂溶性榄香烯脂质体注射液药物。本专利技术的脂溶性药物脂质体生产工艺是将脂溶性药物脂质体的原料磷脂、胆固醇、脂溶性药物加入到可封闭的罐中，再向罐中加入CO2，并使罐中达到或超过CO2的临界温度和压力，其特征在于当原料在临界或超临界的CO2下溶解后，先少量缓慢地释放罐中的CO2，罐中压力下降到CO2的密度小于脂溶性药物原料密度后，再迅速地释放罐中CO2，使罐中压力达到常压或接近常压，向罐中加入分散液，浸泡搅拌形成包裹有脂溶性药物的脂质体。这样由于先少量缓慢地释放罐中的CO2，当CO2的密度与脂溶性药物的密度相等时，可将未包裹的脂质性药物带走，而当罐中压力下降到CO2密度较小时，再迅速释放时，将不会将原料带走，而且能使形成的脂质体均匀，包封率达到100％。对原料也可以进行予处理，方法是在临界CO2溶解过程是不进行搅拌的，应将胆固醇先用乙醚研溶后再与磷脂、脂溶性药物混合，加入罐中与临界或超临界CO2溶解。乙醚用量是胆固醇重量的8-12％。而且，最好是先将磷脂与脂溶性药物研混，再将与乙醚研混的胆固醇与之研混。乙醚在少量缓慢释放CO2时，就能先全部分离排出去，确保不残留乙醚在脂质体内，而且少量的乙醚并不会带来不安全的因素。用临界或超临界CO2作为溶剂，并先少量缓慢释放CO2再迅速释放CO2而制备的本专利技术榄香烯脂质体注射液，由单位容积重量百分比的磷脂1-4％、胆固醇0.3-2％、榄香烯0.5-1.5％组成。这样配比，比用真空干燥法形成的配比更合理，虽然有效成份榄香烯的比例减少，但包封率提高，形成脂质体过程中游离的榄香烯大大减少，榄香烯利用率增加。少量的游离的榄香烯可以随CO2回收到分离罐中，以得到再利用。原料的组份范围是这样规定的(1)磷脂是形成脂质体的最基本成分，它可以单独形成脂质体，其最低浓度为1％(g/ml)，当低于此浓度时也可以形成脂质体，但形成脂质体小球的个数也少，这样包裹的榄香烯的量也少，投入量0.5％的榄香烯约需1％的磷脂量，故以1％为下限；其最高浓度定为4％，如果高于4％形成的脂质体小球过多，溶液过浓，粘稠度过大，在长期贮存中易凝聚成块，影响稳定性。所以磷脂浓度选定1-4％。(2)胆固醇也是构成脂质体双层膜的重要组分，但它不能单独形成脂质体，必须与磷脂以一定比例配比才能形成脂质体，它能增强双层膜的韧性和强度，起到增加质脂膜稳定性的作用。它对脂质膜的流动性有影响，具有双相调节作用，在相变温度以上时，胆固醇的含量增加时，能增加脂质膜的有序性排列，降低膜流动性，在相变温度以下时，胆固醇含量增加又能扰乱膜脂有序性的出现，阻止晶态的形成，这时它具有流动剂的作用。由于胆固醇的这些作用，其含量在0.3-2％(g/ml)为最佳相应比例，当＜0.3％时，形成的脂质膜不够稳定，包裹的榄香烯易渗漏，并形成的榄香烯脂质体粒度也比较大；当＞2％时，形成的脂质膜过硬，成囊率低，而脂质碎片增多，这对静脉给药不利，故选定胆固醇的用量为0.3-2％。(3)榄香烯的用量规定为0.5-1.5％(g/ml)。榄香烯脂质体注射液每支含榄香烯的标示量为0.25-1％(5-20ml)，本工艺为CO2超临萃取工艺，应用于制备榄香烯脂质体注射液，在制备过程中有部分未包封的游离榄香烯被萃取出去，并被回收，故榄香烯原投药量增加一些，故规定为0.5-1.5％。本专利技术与已有技术相比，脂质体原料利用率增加，不造成原料的损失，形成的脂质体为多层脂质体，包封率可达到100％，使有效成份利用率大大提高，而且不存在游离的有效成份，更减少了药物的刺激性；另外对于较难溶解的物质可用微量有机溶媒先研混溶解，从而增加溶解度，也能保证能形成均匀高质量的脂质体，而且保证有机溶媒全部分离出去。下面结合实例进一步说明本专利技术。实施例一、取原料卵磷脂3g、胆固醇1g、榄香烯1g加入到可封闭的罐中，再向罐中加入CO2，并使罐中达到或超过CO2的临界温度和压力，当原料在临界或超临界的CO2下溶解后，先少量缓慢地释放罐中的CO2，罐中压力下降到CO2的密度小于榄香烯原料密度后，再迅速地释放罐中CO2，使罐中压力达到常压或接近常压，向罐中加入分散液蒸馏水到100ml，浸泡搅拌形成包裹有脂溶性药物的脂质体。采用气相层析法(内标法)测定，无游离的榄香烯，榄香烯的脂质体包封率为100％。实施例二、取原料卵磷脂4g、胆固醇1g、榄香稀1.5g。予处理将处方量的卵磷脂与榄香稀研混使卵磷脂软化，形成混合物(1)；将处方量的胆固醇加微量乙醚研至溶解，形成混合物(2)；将(2)加入(1)中研混，形成混合物(3)。第二步将(3)涂于萃取罐的壁上，加盖密封后，加热至所需温度55℃(恒温)，加压泵入经0.22um微孔滤膜过滤的CO2气体至所需压力100Kg/cm2，恒压至40min的时间后，流放CO2至原压力的1/2后，恒压下继续流放1-2min后，全部放掉CO2至常压下，加入分散媒(经0.22um微孔滤膜过滤)至所需100ml数，浸胀4-8小时，搅拌分散2-4小时，以CO2气加压、过滤(1um微孔滤膜)分散于20ml安瓶中，通入CO215后封口。采用102G-D气相层析仪进行气相层析法(内标法)测定，没有测出游离的榄香烯，测得榄香烯的脂质体包封率为100％。实施例三、取原料大豆磷脂3.5g、胆固醇1g、榄香稀1.2g。予处理将处方量的大豆磷脂与榄香稀研混使大豆磷脂软化，形成混合物(1)；将处方量的胆固醇加微量乙醚研至溶解，形成混合物(2)；将(2)加入(1)中研混，形成混合物(3)。第二步将(3)涂于萃取罐的壁上，加盖密封后，加热至所需温度55℃(恒温)，加压泵入经0.22um微孔滤膜过滤的CO2气体至所需压力100Kg/cm2，恒压至40min的时间后，流放CO2至原压力的9/10后，恒压下继续流放1-2min后，全部放掉CO2至常压下，加入分散媒(经0.22um微孔滤膜过滤)至所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种脂溶性药物脂质体生产工艺，是将脂溶性药物脂质体的原料磷脂、胆固醇、脂溶性药物加入到可封闭的罐中，再向封闭罐中加入ＣＯ↓［２］，并使罐中达到或超过ＣＯ↓［２］的临界温度和压力，其特征在于：当原料在临界或超临界的ＣＯ↓［２］下溶解后，先少量缓慢地释放罐中的ＣＯ↓［２］，罐中压力下降到ＣＯ↓［２］的密度小于脂溶性药物原料密度后，再迅速地释放罐中ＣＯ↓［２］，使罐中压力达到常压或接近常压，向罐中加入分散液，浸泡搅拌形成包裹有脂溶性药物的脂质体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：马淑贤，
申请(专利权)人：大连市医药科学研究所，
类型：发明
国别省市：91[中国|大连]