榄香烯脂肪乳注射液及制备方法技术

一种榄香烯脂肪乳注射液，其特征在于该注射液的重量％组成包括榄香烯０．０５～０．２５％、注射用大豆油１０～３０％、注射用蛋黄卵磷脂１．０～１．５或注射用大豆磷脂０．８～１．５％、注射用甘油２．０～２．５％、注射用水加至１００ｍｌ。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物制剂
具体涉及一种。
技术介绍
榄香烯是从姜科植物郁金(莪术)中提取的抗癌有效成份，以β-榄香烯为主要成份，同时含有少量δ、γ-榄香烯及其萜类化合物。祖国医药认为莪术性温、味苦辛，有行气破血、消积止痛、抗肿瘤功效。六十年代末，进行抗癌试验亦见于报导。七十年代初，有人将莪术挥发油局部应用治疗宫颈癌有一定疗效。大连医科所在七十年代初用温州产莪术进行抗癌实验研究，发现其挥发油对各种小鼠体内肿瘤有明显治疗效果，已将榄香烯制成注射液及口服液。但该注射液系用吐温-80为增溶剂，含量高达10％，不符合国家有关吐温-80用量规定。于是大连医科所又进行剂型改进，以磷脂为乳化剂制成榄香烯乳注射液(20ml∶100mg)，可用于胸腔及静脉给药。1996年，榄香烯乳注射液获得国家西药二类新药证书，其批准文号为(ws-049(x-041)-96-(2))。经上万例的临床应用，证实本品具有抗肿瘤效果，对治疗癌性胸腹水，颅内肿瘤、肝癌具有良好效果，并能缓解癌性疼痛和提高机体免疫力作用，为一种非细胞毒广谱抗肿瘤新药。但在静脉给药时，存在严重的静脉刺激和疼痛，静脉炎发生率高达30％左右，使患者无法忍受。借鉴国外对静脉刺激性大的药物如麻醉药丙泊酚、依托米酯等溶解于油相中制成水包油乳剂以降低静脉炎的发生率和减轻疼痛程度。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计榄香烯的新制剂，提高药效，降低副作用。本专利技术提供了一种榄香烯脂肪乳注射液，该注射液的重量％组成包括榄香烯0.05～0.25％、注射用大豆油10～30％、注射用蛋黄卵磷脂1.0～1.5或注射用大豆磷脂0.8～1.5％、注射用甘油2.0～2.5％、注射用水加至100ml。本专利技术的注射液为水包油乳剂，250ml∶250mg，其用量每次为榄香烯250～750mg。经药理试验证实其静脉刺激性和疼痛程度比现有制剂减轻。并且因本制剂采用大豆油作溶媒、卵磷脂作乳化剂，使其在临床治疗时还能提供人体热能和必需脂肪酸等营养成份，尚具有临床营养支持功效。本专利技术的榄香烯注射液对动物疼痛及血管刺激试验结果如下1、受试物配制方法10％脂肪乳注射液含0.1％榄香烯(I号)、20％脂肪乳注射液含0.1％榄香烯(II号)及20％脂肪乳注射液含6％右旋醣酐及0.1％榄香烯(III号)三个样品均采用原液。参照品原榄香烯乳注射液以生理盐水稀释，榄香烯浓度从0.5％稀释至0.1％(IV)。2、试验内容(1)小鼠扭体试验实验动物昆明小鼠，每组实验10～20只，雌雄各半。剂量及给药途径I、II及III号三个榄香烯脂肪乳注射液样品均采用原液1ml/只小鼠，即1mg/只小鼠。参照品原榄香烯乳注射液(现已改名为榄香烯注射液)采用生理盐水稀释后榄香烯浓度1mg/1m IV号样品，给药浓度也为1ml/只小鼠，即1mg/只小鼠。各样品试液均采用腹腔途径给药。(备注按常规腹腔途径给药的体积为0.5ml/只小鼠，本次实验的预试验发现受试物若给0.5ml/0.5mg/只小鼠未出现“扭体”反应。为强化受试物的应激条件，将其给药的体积增至1ml/只小鼠)。小鼠扭体试验方法在室温20℃±2℃条件下，将受试液注入小鼠腹腔内，使小鼠因刺激而引起腹部深部的、大面积而持久的疼痛反应。统计观察各组小鼠0～15分钟及15～30分钟内产生“扭体”(腹部内凹、躯干与后腿伸张、臀部高起)的次数，以各组小鼠引起“扭体”的次数，进行统计。小鼠扭体试验结果三个被筛选I、II、III号三个榄香烯脂肪乳注射液样品对小鼠扭体刺激基本不出现反应，它们对小鼠扭体刺激十分明显低于原榄香烯乳注射液IV。详见表1。表1 小鼠扭体试验 (1)n＝5；(2)n＝10 注1、括弧内1及2分别表示两次实验结果2、第1次实验每组小鼠10只，第2次每组20只，均雌雄各半。(2)小鼠热板致疼痛试验实验动物昆明小鼠，体重20±2克，每组实验10～20只，雌雄各半。剂量及给药途径I、II及III号三个榄香烯脂肪乳注射液样品均采用原液0.3ml/只小鼠，即0.3mg/只小鼠。对照品IV号给药浓度也为0.3ml/只小鼠，即0.3mg/只小鼠。各样品试验均采用右后足趾皮下给药。小鼠热板致疼痛试验方法小鼠后足趾皮下注射0.03ml试液后，置于20℃±1℃的热板上，观察小鼠出现疼痛反应的时间以及给药后5分钟内出现疼痛的次数，所得结果与原榄香烯乳注射液比较按下式进行计算。拟定的标准舔足1次计2分提足1次计1分上述动作连续超过5分钟累加1次出现刺激时间即开始出现舔足或提足时间(秒)抑制刺激的百分率＝分×100％出现刺激时间的延长率＝×100％小鼠热板法致疼痛试验结果I、II、III号三个被筛选的榄香烯注射液样品对小鼠热板致疼痛反应无论初次出现刺激的时间或疼痛都明显低于原榄香烯乳注射液对照品IV号，结果详见表2、3、4。小鼠热板试验表2 n＝10(雌雄各半) 表2 n＝10(雌雄各半) 表3 注1以上数据均与原榄香烯乳注射液比较。(3)家兔耳缘静脉连续滴注的刺激试验实验动物家兔6号，体重2.5～3.0kg，雄性。剂量及给药途径I号样品每天以20～25ml/1h耳缘静脉滴注，每天给药量10mg/kg，连续给药8天，总剂量为80mg/kg。对照品IV号样品，以相同的剂量方案给药。阴性对照组为生理盐水。家兔耳缘静脉刺激试验结果大体观察给药的前3天未见明显耳缘静脉刺激反应，至第5天各组出现不同程度的刺激。在给药的过程中发现原榄香烯乳组的耳缘出现强直刺激状。改进的制剂所出现的程度很轻。病理观察各组耳缘均分6段观察。榄香烯脂肪乳注射液(静脉用)虽与原榄香烯乳注射液具有相似的血管刺激症状，但刺激程度较轻，而且未见血栓形成；且刺激发生的范围也较原榄香烯乳注射液为小。注本实验是在以上两种实验的基础上进行的，因此仅选用了一个10％榄香烯脂肪乳注射液(静脉用)做比较。药理刺激试验结论三个处方榄香烯脂肪乳注射液(静脉用)对所选用的3种动物致疼痛及致刺激模型进行的试验，均能反映出新设计的榄香烯脂肪乳输液较原榄香烯乳注射液均能明显地减轻疼痛及血管刺激。本专利技术的榄香烯脂肪乳注射液抗肿瘤药效学试验结果如下抗肿瘤药效学1、体外细胞毒试验榄香烯脂肪乳注射液体外对人体肝癌细胞株QGY、肺癌细胞株LAX、乳腺癌细胞株Bre-04、肠癌细胞株Col-06及白血病等肿瘤细胞株的增殖抑制作用，其IC50值介于60-120ug/ml之间。2、体内抗肿瘤试验榄香烯脂肪乳注射液体内以80mg/kg、40mg/kg及20 mg/kg高、中、低三个剂量iv×10qd的治疗方案对人体肝癌QGY异种移植于裸小鼠皮下接种模型的抑瘤率分别为44.90％、35.71％及31.12％；对人体胃癌MKN-45异种移植于裸小鼠皮下接种模型的抑瘤率分别为41.70％、32.26％及26.42％；对小鼠黑色素瘤K111静脉接种的人为肺转移模型的抑瘤率分别为56.28％、48.38％及42.91％；对小鼠脑胶质瘤G-422颅内接种模型的延长生命率分别为68.23％、55.29％及49.41％以及对小鼠脑胶质瘤G422皮下接种模型的抑瘤率分别为35.16％、30.59％及23.29％。3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：谢保源，房慧英，陆敏，陈允发，严惠芳，陆宏琪，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，大连德泽制药有限公司，
类型：发明
国别省市：