用于TNF抑制的药物制剂制造技术

光学活性的或外消旋的式Ⅰ化合物用于制备治疗由于肿瘤坏死因子的激活而介导的疾病的药物， ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－４］－烷基， Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－７］－环烷基－Ｃ↓［１－２］－烷基、Ｃ↓［２－６］－链烯基、Ｃ↓［３－７］－链炔基、一个杂环或Ｃ↓［１－６］－烷基，它被一个或多个卤素、羟基、羧基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基羰基或必要时被Ｃ↓［１－４］－烷基所取代的氨基所取代， Ｒ↑［３］为氢原子、Ｃ↓［１－６］－烷基、酰基、芳基、芳烷基、被１或２个甲基取代的芳基， Ｒ↑［４］为氢原子或Ｃ↓［１－６］－烷基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于TNF抑制的药物制剂本专利技术涉及式I化合物的应用，用于制备治疗由于肿瘤坏死因子(TNF)的激活而介导的疾病的药物。式I化合物例如在USP-4.186.129和WO-8602268中已有说明。由这些专利说明书已知：式I化合物具有磷酸二酯酶抑制作用和具有中枢抑制的、抗多巴胺的、抗感受伤害的和抗惊厥的作用，以及适用于局部治疗炎症。此外由USP-4.824.838已知：式I化合物可以作为抗抑郁药被使用。现已发现：式I化合物抑制TNF产生，因此可以被应用于治疗由于TNF的激活而介导的疾病。按照本专利技术合适的有式I的外消旋的和光学活性的化合物其中R1为C1-4-烷基，R2为C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-2-烷基、C2-6-链烯基、C3-7-链炔基、一个杂环或C1-6-烷基，它被一个或多个卤素、羟基、羧基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基羰基或必要时被C1-4-烷基所取代的氨基所取代，R3为氢原子、C1-6-烷基、酰基、芳基、芳烷基、被1或2个甲-->基取代的芳基，R4为氢原子或C1-6-烷基。式I化合物可以包含有一个或多个手性中心，也包含外消旋非对映体混合物以及单个的光学异构体。烷基可以为直链或分支的烷基团例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、2-甲基-丁基、2，2-二甲基丙基和己基。优选带有1-4个碳原子的烷基。链烯基为例如1-丙烯基、2-丙烯基或3-甲基-2-丙烯基；链炔基为例如炔丙基。环烷基为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，尤其是C3-5-环烷基。芳基或芳烷基分别为一个芳香环或一个具有6至10个碳原子的芳香环系例如苯基、苄基、苯乙基或萘基。优选考虑单环。酰基为脂肪族的和芳香族的羧酸例如C1-6-链烷酰基、苯甲酰基。“杂环”包括一个带有一个氧原子、硫原子或氮原子的5-或6-环节的饱和杂环，例如：2-或3-四氢吡喃基、2-或3-四氢呋喃基、2-或3-四氢噻吩基、二氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、以及N-烷基-吡咯烷基和N-烷基-哌啶基，其中烷基含有1-4个碳原子，优选四氢呋喃基。卤素为氯、氟、溴和碘。按照本专利技术优选的式I化合物中R1为甲基和R3为氢原子。特别合适的化合物中R4为氢原子或甲基以及R2为烷基或环烷基，尤其优选R4为CH3。式I化合物、其异构体和混合物的制备按照已知的方法，正如前面所列举的现有技术中所叙述的进行。由TNF所介导的疾病既是指由TNF的产生所诱发的疾病，又是指因TNF影响其它的细胞因子例如I1-1或I1-6的疾病。TNF为TNF-α和TNF-β，二者均被式I化合物所拮抗。优选抑制TNF-α。因此式I化合物适合于制备一种药物制剂，它可以用于治疗和预防-->生物体内的由于TNF兴奋所引起的疾病。因过度的或非调节的TNF-兴奋所影响的疾病包括例如：变应性和炎症性疾病、自体免疫病、肺疾病、传染性疾病和骨吸收疾病，如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风、败血症、败血性休克、内毒素休克、格兰氏阴性败血症、中毒性休克综合症、ARDS(急性呼吸窘迫综合症)、肺结节病、哮喘、矽肺、恶病质、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、骨质疏松症、再灌注后器官损伤、中枢神经系统的炎性疾病例如脑型疟疾、多发性硬化、全脑炎、传染病如艾滋病、牛妄想(bovine insanity)、皮肤炎性疾病如荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、红斑狼疮以及尿崩症、神经保护例如巴金森氏病、痴呆例如在多发梗塞和中风后。在以上所述病症中式I化合物的作用可以通过相应的常见的药理学试验来显示。按照常用的方法制备制剂，即将活性物质与合适的载体物质、佐剂和/或添加剂制成适宜于肠内或肠外给药的药物制剂形式。这样所获得的制剂可以作为药物应用于人类医学或兽医学。给药方式可以是：作为固态物质以胶囊或片剂的形式或者作为液体以溶剂、悬浮液、酏剂、气溶胶或乳剂的形式口服或舌下用药；或者以栓剂的形式直肠用药；或者以注射溶剂的形式必要时亦可皮下肌内以及静脉内应用；或者局部用药；或者硬脊膜内用药。作为用于所希望的药物制剂的佐剂合适的有专业技术人员所熟知的惰性有机和无机载体材料，例如：水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚二醇等等。必要时还可以含有防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂或盐以使改变渗透压或缓冲剂。药物制剂可以是固态的形式例如片剂、糖衣丸、栓剂、胶囊、或者以液体的形式例如溶剂、悬浮剂或乳剂。作为载体系统也可以应用近界面的佐剂如盐、胆酸或者动物或植物的磷脂及其混合物如脂质体或者其组成成分。适于口服应用的尤其是带有滑石粉和/或碳氢化合物载体或粘结剂例如乳糖、玉米淀粉或土豆淀粉的片剂、糖衣丸或胶囊。也可以溶液的形式应用例如作为汁液，必要时可以添加增甜剂。式I化合物的应用剂量应能足以降低TNF-产生至正常值或较低的-->值。活性物质的用量因随病人的用药途径、年龄和体重、待治疗的疾病的类型和程度以及类似的因素而有所不同。日剂量为0.5-50mg，优选0.1-5mg，该用量可以是一次性用药的单独剂量或者分为2个或更多的日剂量用药。按照本专利技术的化合物的作用可以例如在这样动物体上显示，该动物患有实验性变应性脑脊髓炎(EAE)，它为一种中枢神经系统疾病，由于T-淋巴细胞所导致。该疾病可以通过免疫方法在啮齿动物和灵长目动物上诱发并且在组织病理学和症状学上类似于人类的病理状态。病变过程可以借助于核磁共振扫描检查进行追踪。巨嗜细胞和小神经胶质细胞，它们在脑内具有巨嗜细胞的功能作用，在实验性变应性脑脊髓炎(EAE)时介导TNF-α的释放。如果巨嗜细胞例如被脂多糖(LPS)所激活，则在几小时内在试管内和活体内出现TNF-α的分泌。一个鼠的巨嗜细胞细胞线(RAW264)在存在和不存在各种浓度的PDE-IV-抑制剂时预先孵育30分钟并且接着用LPS(10ng/ml)刺激。刺激后18小时去除培养基和用一个特异性的Elisa试验测量TNF-α的释放。该试验可由不同的公司，尤其由Firma British Biotechnology，Genzyme获得，并且按照生产者的说明进行。5-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮以IC50＝0.50(μM)抑制通过RAW-细胞的、LPS诱导的TNF-α释放。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.光学活性的或外消旋的式I化合物用于制备治疗由于肿瘤坏死因子的激活而介导的疾病的药物，其中R1为C1-4-烷基，R2为C1-6-烷基、C3-7环烷基、C3-7-环烷基-C1-2-烷基、C2-6-链烯基、C3-7-链炔基、一个杂环或C1-6-烷基，它被一个或多个卤素、羟基、羧基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基羰基或必要时被C1-4-烷基所取代的氨基所取代，R3为氢原子、C1-6-烷基、酰基、芳基、芳烷基、被1或2个甲基取代的芳基，R4为氢原子或C1-6-烷基。2.按照权利要求1的5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮的应用。3....

【专利技术属性】
技术研发人员：H格拉夫，H瓦克泰尔，H施耐德，D法尔兹，D派里兹，H丁特，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：