改性释放的药物制剂制造技术

改性释放的药物组合物，包含式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，其中Ｒ↑［１］代表被一个或多个氟代取代基取代的Ｃ↓［１－２］烷基；Ｒ↑［２］代表氢、羟基、甲氧基或乙氧基；ｎ代表０、１或２；和药学上可接受的稀释剂或载体，其条件是当式（Ⅰ）化合物是盐的形式时，该制剂可以仅含有ι－角叉菜胶和中性胶凝聚合物；这类制剂可用于心血管障碍的治疗。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新颖的改性释放药物制剂，所述制剂提供特定药物的改性递送，还涉及这类制剂的制造和这类制剂在血栓形成治疗或预防中的用途。经常有必要在一天内频繁给以药学活性化合物，目的是维持活性成分在血浆、机体组织和/或胃肠道中的所需治疗水平。特别是在打算口服递送药物和长时间提供始终如一的响应时更是如此。近三十年来，改性释放剂型已经日益成为向患者递送某些药物的优选方法，特别是经由口服途径。这类剂型例如可以提供长时间的药物释放，从而减少所需每日给药的次数，在此期间释放的速率可以在胃肠道的特定部位内基本上是始终如一的和/或恒定的，或者是脉动的。本领域已知有大量改性释放剂型，它们尤其已经被总结在下列文献中De Haan and Lerk in Pharmaceutisch Weekblad ScientificEdition，6，57(1984)；Bankerin″Medical Applications of ControlledRelease″，Vol II，eds.Langer and Wise(1984)Bocaraton，Florida，atpages 1 to 34；Graffner in Industrial Aspects of Pharmaceuticals，ed.Sandel，Swedish Pharmaceutical Press(1993)at pages 93 to 104；和Proudfoot″Dosage RegimensTheir Influence on the Concentration-Time Profile of the Drug in the Body″at pages 191 to 211 of″Pharrnaceutics.The Science of Dosage Form Design″，ed.M.E.Aulton(1988)(Churchill Livingstone)。国际专利申请No.PCT/SE01/02657(WO 02/44145，最早的优先权日为2000年12月1日，于2001年11月30日提交，于2002年6月6日公布)公开了大量化合物，它们是、或者被代谢为这样的化合物，它们是胰蛋白酶样蛋白酶、例如凝血酶的竞争性抑制剂。其中具体公开了下列三种化合物(a)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) 该化合物以下被称为化合物A；(b)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(OMe) 该化合物以下被称为化合物B；(c)Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) 该化合物以下被称为化合物C。甲氧基脒化合物A、B和C在对哺乳动物口服和/或肠胃外给药后被代谢生成对应的游离脒化合物，已经发现后者化合物是有力的凝血酶抑制剂。因而·化合物A经由前体药物中间体Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH)(该化合物以下被称为化合物G)被代谢为Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(该化合物以下被称为化合物D)；·化合物B经由前体药物中间体Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(OH)(该化合物以下被称为化合物H)被代谢为Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(该化合物以下被称为化合物E)；·化合物C经由前体药物中间体Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH)(该化合物以下被称为化合物J)被代谢为Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(该化合物以下被称为化合物F)。化合物A、B、C、D、E、F、G和J的合成方法(分别)被描述在国际专利申请No.PCT/SE01/02657的实施例12、40、22、3、39、21、2和31中。这些化合物或它们代谢产物的改性释放制剂尚未见诸文献报道。我们已经发现，化合物A和C能够被配制在某些改性释放的ι-角叉菜胶制剂中，还已经发现，式(I)化合物和它们的盐能够被配制在其他改性释放的药物制剂中，这些制剂是容易给药的，例如借助口服给药。按照本专利技术的第一方面，提供了改性释放的药物制剂，包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分 其中R1代表被一个或多个氟代取代基取代的C1-2烷基；R2代表氢、羟基、甲氧基或乙氧基；n代表0、1或2；和药学上可接受的稀释剂或载体，其条件是当式(I)化合物是盐的形式时，该制剂可以仅含有ι-角叉菜胶和中性胶凝聚合物；这些制剂以下被称为“本专利技术的制剂”。式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以是溶剂化物、水合物、混合型溶剂化物/水合物的形式，或者优选为无溶剂化物的形式，例如无水化物。溶剂可以是一种或多种有机溶剂，例如低级(例如C1-4)烷基醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)、酮(例如丙酮)、酯(例如乙酸乙酯)或其混合物。在本专利技术的一个特定方面，R1是CHF2或CH2CH2F。变量n优选地是0或2。更优选的式(I)化合物包括其中n代表0的那些或其中n代表2的那些，于是提供两个位于2-和6-位的氟原子(也就是两个邻-位，相对于苯环与-NH-CH2-基团的连接点而言)。式(I)化合物尤其是化合物A、化合物B或化合物C。中性胶凝聚合物是单一的或者一种以上中性可侵蚀聚合物的混合物，它(们)具有胶凝性质，并且具有基本上依赖于pH的溶解度。式(I)化合物的优选的盐是酸加成盐。酸加成盐包括无机酸加成盐，例如硫酸、硝酸、磷酸和氢卤酸的盐，氢卤酸例如氢溴酸和盐酸。更优选的酸加成盐包括有机酸的盐，例如二甲基磷酸、糖精酸、环己氨基磺酸的盐；羧酸的盐，羧酸例如马来酸、富马酸、天冬氨酸、琥珀酸、丙二酸、乙酸、苯甲酸、对苯二甲酸、马尿酸、1-羟基-2-萘甲酸、扑酸、羟基苯甲酸等；羟基酸的盐，羟基酸例如水杨酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸(包括L-(-)-苹果酸和D，L-苹果酸)、葡糖酸(包括D-葡糖酸)、乙醇酸、抗坏血酸、乳酸等；氨基酸的盐，氨基酸例如谷氨酸(包括D-谷氨酸、L-谷氨酸和D，L-谷氨酸)、精氨酸(包括L-精氨酸)、赖氨酸(包括L-赖氨酸和盐酸L-赖氨酸)、甘氨酸等；特别是磺酸的盐，磺酸例如1，2-乙烷二磺酸、樟脑磺酸(包括1S-(+)-10-樟脑磺酸和(+/-)-樟脑磺酸)、乙烷磺酸、丙烷磺酸(包括正丙烷磺酸)、丁烷磺酸、戊烷磺酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、对-二甲苯磺酸、2-磺酸、萘磺酸(包括1，5-萘磺酸和萘磺酸)、苯磺酸、羟基苯磺酸、2-羟基乙烷磺酸、3-羟基乙酸磺酸等。特别优选的盐包括C1-6(例如C1-4)链烷磺酸的盐，链烷磺酸例如乙烷磺酸(乙烷磺酸)和丙烷磺酸(例如正丙烷磺酸)；和可选被取代的(例如被一个或多个C1-2烷基取代的)芳基磺酸，例如苯磺酸和萘二磺酸。酸与游离碱的适合的化学计量比在0.25∶1.5至3.0∶1的范围内，例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
改性释放药物组合物，包含式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中Ｒ↑［１］代表被一个或多个氟代取代基取代的Ｃ↓［１－２］烷基；　　　　Ｒ↑［２］代表氢、羟基、甲氧基或乙氧基；　　　　ｎ代表０、１或２；　　　　和药学上可接受的稀释剂或载体，其条件是当式（Ⅰ）化合物是盐的形式时，该制剂可以仅含有ι－角叉菜胶和中性胶凝聚合物。

【技术特征摘要】
SE 2002-5-31 0201659-01.改性释放药物组合物，包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分 其中R1代表被一个或多个氟代取代基取代的C1-2烷基；R2代表氢、羟基、甲氧基或乙氧基；n代表0、1或2；和药学上可接受的稀释剂或载体，其条件是当式(I)化合物是盐的形式时，该制剂可以仅含有ι-角叉菜胶和中性胶凝聚合物。2.如权利要求1所要求保护的组合物，其中该活性成分是下列化合物的盐Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(OMe)；或Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)。3.如权利要求1或2所要求保护的组合物，其中该活性成分是下列化合物的结晶性盐Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(OMe)；或Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)。4.如权利要求1、2或3任意一项所要求保护的组合物，其中该活性成分是Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab...

【专利技术属性】
技术研发人员：A芒努松，M图恩，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]