速释药物制剂制造技术

本发明专利技术提供了速释药物制剂，所述制剂包含作为活性组分的式（Ｉ）化合物或其可药用盐和可药用稀释剂或载体，其中Ｒ＜ｓｕｐ＞１＜／ｓｕｐ＞代表被一个或多个氟取代基取代的Ｃ＜ｓｕｂ＞１－２＜／ｓｕｂ＞烷基；Ｒ＜ｓｕｐ＞２＜／ｓｕｐ＞代表氢、羟基、甲氧基或乙氧基；且ｎ代表０、１或２；条件是，当活性组分不呈盐形式时，所述制剂不仅仅包含：.一种活性组分与水的溶液；.一种活性组分与二甲亚砜的溶液；或.一种活性组分在乙醇∶ＰＥＧ　６６０１２－羟基硬脂酸酯∶水５∶５∶９０混合物中的溶液；所述制剂可用于治疗心血管病症。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于递送特定药物的新的速释药物制剂，所述制剂的制备，以及所述制剂在治疗或预防血栓形成中的应用。经常希望配制药物活性化合物以在口服和/或胃肠外给药后迅速释放，从而在引起治疗反应所需的时限内提供足够的血浆药物浓度。在例如以下情况下，速释可能是特别期望的需要快速的治疗反应(例如在急性病症的治疗中)，或者当经口递送到胃肠道内不能在所需时限内提供足够的全身摄取而进行胃肠外给药。在治疗或预防血栓形成时，可需要速释制剂来保证在较短时间内在血浆中提供足量的药物，从而能够迅速开始作用。速释制剂通常还比控释制剂更易于开发，并且还可以在施用给患者的剂量改变方面提供更大的灵活性。当不需要多份剂量，并且当无需在延长时间内保持恒定水平的血浆浓度时，速释制剂是优异的。国际专利申请PCT/SE01/02657(WO 02/44145，最早的优先权日期是2000年12月1日，2001年11月30日提交，2002年6月6日公布)公开了多种化合物，这些化合物是胰蛋白酶样蛋白酶例如凝血酶的竞争性抑制剂，或者这些化合物代谢成是所述抑制剂的化合物。其中具体公开了以下三种化合物(a)Ph(3-C1)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) 该化合物在下文中称为化合物A；(b)Ph(3-C1)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(OMe) 该化合物在下文中称为化合物B；和(c)Ph(3-C1)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) 该化合物在下文中称为化合物C。甲氧基脒化合物A、B和C在口服和/或胃肠外给药后代谢成相应的游离脒化合物，已经发现这些游离脒化合物是有效的凝血酶抑制剂。因此·化合物A经由前药中间体Ph(3-C1)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH)(该化合物在下文中称为化合物G)代谢成Ph(3-C1)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(该化合物在下文中称为化合物D)；·化合物B经由前药中间体Ph(3-C1)(5-OCHF2)- (R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(OH)(该化合物在下文中称为化合物H)代谢成Ph(3-C1)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(该化合物在下文中称为化合物E)；和·化合物C经由前药中间体Ph(3-C1)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH)(该化合物在下文中称为化合物J)代谢成Ph(3-C1)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(该化合物在下文中称为化合物F)。合成化合物A、B、C、D、E、F、G和J的方法分别描述在国际专利申请PCT/SE01/02657的实施例12、40、22、3、39、21、2和31中。这些化合物或其代谢物的速释制剂或其代谢物尚未在文献中描述过。我们已经发现，式(I)化合物及其盐可配制成易于通过例如口服或胃肠外给药来施用的速释药物制剂。根据本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了速释药物制剂，所述制剂包含作为活性组分的式(I)化合物或其可药用盐和可药用稀释剂或载体 其中R1代表被一个或多个氟取代基取代的C1-2烷基；R2代表氢、羟基、甲氧基或乙氧基；且n代表0、1或2；条件是所述制剂不仅仅包含·一种活性组分与水的溶液；·一种活性组分与二甲亚砜的溶液；或·一种活性组分在乙醇∶PEG 660 12-羟基硬脂酸酯∶水5∶5∶90混合物中的溶液；所述制剂在下文中称为“本专利技术制剂”。PEG 660 12-羟基硬脂酸酯是非离子表面活性剂，更经常称为Solutol KTM。根据本专利技术的第二个方面，本专利技术提供了化合物H，Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(OH)，其可通过类似于下文中描述的制备化合物G和J的方法制得。式(I)化合物或其可药用盐可以是溶剂化物、水合物、混和溶剂化物/水合物，或优选脱溶剂化物例如脱水化物的形式。溶剂可以是一种或多种有机溶剂，例如低级(例如C1-4)烷基醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)、酮(例如丙酮)、酯(例如乙酸乙酯)或其混合物。在本专利技术的一个具体方面，R1是CHF2或CH2CH2F。变量n优选为0或2。更优选的式(I)化合物包括定义如下的那些n代表0，或n代表2，这样提供了位于2-和6-位(相对于苯环与-NH-CH2-基团的连接点的两个邻位)上的两个氟原子。式(I)化合物尤其是化合物A、化合物B或化合物C。式(I)化合物的优选盐是酸加成盐。酸加成盐包括无机酸加成盐，例如下列酸的加成盐硫酸、硝酸、磷酸和氢卤酸例如氢溴酸和盐酸。更优选的酸加成盐包括有机酸的加成盐，例如下列酸的加成盐二甲基磷酸；糖精酸；环己基氨基磺酸；羧酸(例如马来酸、富马酸、天冬氨酸、琥珀酸、丙二酸、乙酸、苯甲酸、对苯二甲酸、马尿酸、1-羟基-2-萘甲酸、双羟萘酸、羟基苯甲酸等)；羟基酸(例如水杨酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸(包括L-(-)-苹果酸和D，L-苹果酸)、葡糖酸(包括D-葡糖酸)、羟基乙酸、抗坏血酸、乳酸等)；氨基酸(例如谷氨酸(包括D-谷氨酸、L-谷氨酸和D，L-谷氨酸)、精氨酸(包括L-精氨酸)、赖氨酸(包括L-赖氨酸和L-赖氨酸盐酸盐)、甘氨酸等)；和特别是磺酸(例如1，2-乙二磺酸、樟脑磺酸(包括1S-(+)-10-樟脑磺酸和(+/-)-樟脑磺酸)、乙磺酸、丙磺酸(包括正丙磺酸)、丁烷磺酸、戊烷磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、对二甲苯磺酸、2-均三甲苯磺酸、萘磺酸(包括1，5-萘磺酸和萘磺酸)、苯磺酸、羟基苯磺酸、2-羟基乙磺酸、3-羟基乙磺酸等)。特别优选的盐包括与以下酸形成的盐C1-6(例如C1-4)链烷磺酸例如乙磺酸(乙磺酸盐)和丙磺酸(例如正丙磺酸)和任选被取代的(例如被一个或多个C1-2烷基取代的)芳基磺酸例如苯磺酸(苯磺酸盐)和萘二磺酸。酸与游离碱的合适的化学计量比为0.25∶1.5-3.0∶1，例如0.45∶1.25-1.25∶1，包括0.50∶1-1∶1。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了包含基本上是结晶形式的式(I)化合物的制剂。虽然我们已经发现能够制备大于80％结晶的本专利技术化合物，但是“基本上结晶”包括大于20％、优选大于30％、更优选大于40％(例如大于50％、60％、70％、80％或90％)的结晶。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术还提供了部分结晶形式的本专利技术化合物。“部分结晶”包括5％或5％至20％的结晶。结晶度(％)可由本领域技术人员使用X-射线粉末衍射(XRPD)测得。还可以使用其它技术，例如固态NMR、FT-IR、Raman光谱、差示扫描量热法(DSC)和微量热法。可以以结晶形式制得的优选的式(I)化合物包括C1-6(例如C2-6，如C2-4)链烷磺酸例如乙磺酸、丙磺酸(例如正丙磺酸)和任选被取代的芳基磺酸例如苯磺酸和萘二磺酸的盐。术语“速释”药物制剂包括这样的任何制剂，其中药物从制剂释放和/或药物吸收的速度没有被盖仑操作明显或故意延本文档来自技高网...

【技术保护点】
速释药物制剂，所述制剂包含作为活性组分的式（Ⅰ）化合物或其可药用盐和可药用稀释剂或载体　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｒ↑［１］代表被一个或多个氟取代基取代的Ｃ↓［１－２］烷基；　　　　Ｒ↑［２］代表氢、羟基、甲氧基或乙氧基；且　　　　ｎ代表０、１或２；　　　　条件是，当活性组分不呈盐形式时，所述制剂不仅仅包含：　　　　.一种活性组分与水的溶液；　　　　.一种活性组分与二甲亚砜的溶液；或　　　　.一种活性组分在乙醇∶ＰＥＧ６６０　　１２－羟基硬脂酸酯∶水５∶５∶９０混合物中的溶液。

【技术特征摘要】
SE 2002-5-31 0201658-21.速释药物制剂，所述制剂包含作为活性组分的式(I)化合物或其可药用盐和可药用稀释剂或载体 其中R1代表被一个或多个氟取代基取代的C1-2烷基；R2代表氢、羟基、甲氧基或乙氧基；且n代表0、1或2；条件是，当活性组分不呈盐形式时，所述制剂不仅仅包含·一种活性组分与水的溶液；·一种活性组分与二甲亚砜的溶液；或·一种活性组分在乙醇∶PEG 660 12-羟基硬脂酸酯∶水5∶5∶90混合物中的溶液。2.权利要求1的速释药物制剂，其中所述制剂包含式(I)化合物的酸加成盐和可药用稀释剂或载体。3.权利要求1或2的速释药物制剂，其中所述活性组分是Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab；Ph(3-C1)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(OH)；Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab；或Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH)。4.权利要求1、2或3的制剂，其中所述活性组分是以下化合物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：S阿布拉姆森阿拉米，T图哈德特，A芒努松，CG西弗里松，M图恩，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]