一种组合，其中包含一种治疗有效量的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和治疗有效非利尿有效量的无环氧基螺甾内酯型醛甾酮受体拮抗剂。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
描述了螺甾内酯型醛甾酮受体拮抗药与血管紧张素II受体拮抗药的组合，以期用于治疗循环失调，包括心血管疾病如高血压、充血性心力衰竭、硬变和腹水。特别有价值的是利用一种无环氧基螺甾内酯型醛甾酮受体拮抗化合物如螺甾内酯与一种血管紧张素II受体拮抗化合物组合的疗法。
技术介绍
心肌(或心脏)衰竭，无论是以前心肌梗塞、与高血压有关的心脏病、还是原发性心肌病的后果，都是世界各地的重大健康问题。近几十年来，症状性心力衰竭的发病率一直稳步上升。就临床而言，代偿失调性心力衷竭由产生于充血器官和输注减弱的组织、构成充血性心力衰竭(CHF)综合征的一大群迹象和症状组成。充血大部分是由静脉压力增大以及相对于食谱钠(Na+)摄入量而言Na+排泄量不足引起的，而且与醛甾酮(ALDO)循环水平有重要关系。异常的Na+保留是通过整个肾单位中的小管上皮细胞发生的，其中包括末梢小管和皮层集合管的稍后部分，在这些地方ALDO受体部位是存在的。ALDO是人体中效价最强的盐皮质激素。如同盐皮质激素这一术语所暗示的，这种甾类激素有矿物质调节活性。它不仅促进肾中、而且也促进来自下部胃肠道和涎腺与汗腺的Na+再吸收，其中每一部分都代表经典的醛甾酮反应性组织。ALDO以排出钾(K+)和镁(Mg2+)为代价来调节Na+和水的再吸收。ALDO也会引起非上皮细胞中的响应。血浆ALDO水平相对于食谱Na+摄取量而言不适当的慢性提高所引起的这些反应，会对心血管系统的结构产生有害后果。因此，由于多种原因，ALDO会对心肌衰竭的渐进性质作出贡献。有多种因素可以调节ALDO合成和代谢，其中很多种对心肌衰竭患者是有效的。这些包括血管紧张肽原酶以及能促进ALDO合成的非血管紧张肽原酶依赖型因素(例如K+、ACTH)。肝血流动，通过调节循环性ALDO的清除率，有助于确定其血浆浓度，即心力衰竭中以心输出量和肝血流量减少为特征的一个重要因素。血管紧张肽原酶-血管紧张素-醛甾酮系统(RAAS)是调节压力/体积体内平衡方面、也是高血压发展过程中所涉及的激素机制之一。血管紧张肽原酶-血管紧张素-醛甾酮系统的活化始于肾中近肾小球细胞的血管紧张肽原酶分泌，而终止于生成血管紧张素II，即这个系统的初级活性种。血管紧张素II这种八肽，是一种强力血管收缩剂，也产生其它生理效应，例如刺激醛甾酮分泌、促进钠和体液保留、抑制血管紧张肽原酶分泌、提高交感神经系统活性、刺激加压素分泌、引起心脏收缩力增强效应和调节其它激素系统。以前的研究已经显示，对抗血管紧张素II在其受体上的结合，是抑制血管紧张肽原酶-血管紧张素系统的一种可行途径，因为这种八肽有通过与各种组织受体的相互作用传递血管紧张肽原酶-血管紧张素系统作用的枢纽角色。有若干种已知的血管紧张素II拮抗剂，其中大多数在性质上是肽。这样的肽化合物由于其经口生物有效性缺乏或其作用时间短，因而用途有限。此外，市售肽型血管紧张素II拮抗剂(如肌丙抗增压素)有显著的残留拮抗活性，这进一步限制了其治疗应用。一些有血管紧张素II拮抗性质的非肽型化合物是已知的。例如，此类非肽型化合物的早期描述包括2-正丁基-4-氯-1-(2-氯苄基)咪唑-5-乙酸的钠盐，此化合物有专一的竞争性血管紧张素II拮抗活性，如同一系列结合实验、功能测试和活体试验中所示〔P.C.Wong等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，247(1)，1-7(1988)〕。此外，2-丁基-4-氯-1-(2-硝基苄基)咪唑-5-乙酸的钠盐也有专一的竞争性血管紧张素II拮抗活性，如同一系列结合实验、功能测试和活体试验中所示〔A.T.Chiu等人，European J.Pharmacol.，157，31-21(1988)〕。一个1-苄基咪唑-5-乙酸盐衍生物家族已被显示具有竞争性血管紧张素II拮抗性质〔A.T.Chiu等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，250(3)，867-874(1989)〕。Blankey等人的美国专利No.4,816,463描述了可用作抗高血压药的一个4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并(4，5-c)四氢吡啶衍生物家族，据报告，其中一些衍生物能拮抗标记血管紧张素II对大鼠肾上腺受体制剂的结合，从而引起意识高血压大鼠中平均动脉血压显著降低。非肽型血管紧张素II拮抗剂的其它家族，是以分子中有一个联苯甲基片段与一个杂环片段连接为特征的。例如，1988年1月20日公布的EP No.253,310描述了一系列芳烷基咪唑化合物，尤其包括一系列有联苯甲基取代的咪唑，作为血管紧张素II受体的拮抗剂。1989年7月12日公布的EP No.323,841描述了四类血管紧张素II拮抗剂，即联苯甲基吡咯类，联苯甲基吡唑类，联苯甲基-1，2，3-三唑类，和联苯甲基4位取代的-4H-1，2，4-三唑类，包括3，5-二丁基-4-〔(2′-羧基联苯-4-基)甲基〕-4H-1，2，4-三唑化合物。Carini等人的美国专利No.4,880,804描述了一系列联苯甲基苯并咪唑化合物作为血管紧张素II受体阻塞剂，用于治疗高血压和充血性心力衰竭。很多醛甾酮受体阻塞剂药物是已知的。例如，螺甾内酯是一种能通过竞争性抑制醛甾酮结合而在盐皮质激素受体水平上起作用的药物。这种甾族化合物已被用于阻塞肾末梢小管中醛甾酮依赖型钠传输，旨在减少浮肿和治疗原发性高血压与原发性醛甾酮过多症〔F.Mentero等人，Clin.Sci.Mol.Med.，45(Suppl 1)，219s-224s(1973)〕。螺甾内酯也常用于治疗其它与醛甾酮过多有关的疾病，例如肝硬变和充血性心力衰竭〔F.J.Saunders等人，Aldactone；SpironolactoneAComprehensive Review，Searle，New York(1978)〕。有人对不耐受螺甾内酯的患者给药螺甾内酯从1mg～400mg/日〔即1mg/日、5mg/日、20mg/日〕的逐渐递增剂量，以治疗与硬变有关的腹水〔P.A.Greenberger等人，N.Eng.Reg.Allergy Proc.，7(4)，343-345(Jul-Aug，1986)〕。已经认识到，心肌纤维化的发展对血管紧张素II和醛甾酮两者的循环水平是敏感的，而且醛甾酮拮抗剂螺甾内酯能预防动物模型中的心肌纤维化，从而把醛甾酮与过量胶原沉积联系起来〔D.Klug等人，Am.J.Cardiol.，71.(3)，46A-54A(1993)〕。已经有人显示，不管左心室肥大的发展和高血压的存在如何，螺甾内酯都能防止动物模型中的纤维化〔C.G.Brilla等人，J.Mol.Cell.Cardiol.，25(5)，563-575(1993)〕。有人用25mg～100mg范围内日剂量的螺甾内酯治疗利尿诱发的低钾血，此时经口给药的补钾或其它节钾治疗方案被认为是不恰当的〔Physicians′Desk Reference，第46版，p.2153，医疗经济学公司，美国新泽西州蒙特威尔(1992)〕。以前的研究已经显示，抑制ACE可通过基本上完全阻止血管紧张素II的生成来抑制血管紧张肽原酶-血管紧张素系统。临床上已经使用很多ACE抑制剂来控制高血压。虽然ACE抑制剂可以有效地控制高血压，但副本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：T·E·马克劳兰，J·R·舒，
申请(专利权)人：G·D·瑟尔公司，
类型：发明
国别省市：
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