用于治疗充血性心力衰竭的制剂和方法技术

一种治疗充血性心力衰竭的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受盐的口服或植入的非即释制剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药理学和药物化学领域，提供了使用4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶治疗充血性心力衰竭的制剂和方法。
技术介绍
充血性心力衰竭(CHF)可定义为心脏没有能力以足够的血液供给适当的营养和排出废物来满足外周的代谢需要。此名词描述的是一种并发的复合症状，可能包括呼吸困难，疲劳，肺部充血，心脏扩大和外周水肿。CHF是长期或严重心脏或循环障碍的最终结果。它经常是由下列原因引起长期高血压，急性心肌梗塞，瓣膜疾病，原发性心肌病，以及多种继发性损伤。CHF的发病率正不断增加，是65岁以上病人住院的最常见原因。在该综合症的早期，心脏和外周调节机制都开始发挥作用，以便帮助补偿心脏的始期衰竭。例如，心跳速度增加，左心室容积和压力可能上升，以及心脏可能扩大和/或变得肥大(现在被称为改型过程(remodeling process))。在外周，血容积增加，钠和水滞留，以及交感神经系统的活性反射性增加提高了动脉和静脉张力，并增加了心脏的收缩性。最初，作为交感神经系统活性增加的结果，血浆中的神经激素全面提高，包括去甲肾上腺素，血管紧张肽原酶，神经肽Y(NPY)，血管紧张肽Ⅱ，醛甾酮，后叶加压素，和心房钠尿因子。这些代偿性改变共同起作用，以便维持对生命基础如脑和心脏的血液灌注供应。虽然这些有效的机制可能原来已进化形成，用于防止急性血量丧失(例如出血)，但是，在慢性CHF的情况下，持续地激活代偿性机制(特别是交感神经系统)，可能对有效的心脏功能起妨碍作用，使心脏射血更困难。而且，外周神经激素不适当地提高，将促使CHF的许多症状加重，例如肺水肿和外周水肿，稀释性低血钠和低血钾。特别是神经激素系统的激活，促使正反馈环路的维持，这使导致病人状态进一步衰退的循环得以继续。例如，增加交感神经的紧张度可能直接导致增加心跳速度，引起导致增进心肌细胞改型(remodeling)的肌细胞坏死和肥大，增加壁张力，以及引起导致促进心力衰竭的舒张性功能障碍。增加交感神经系统的活性还能刺激肾上腺素，去甲肾上腺素和血管紧张肽原酶的释放，这又反过来进一步增加对心室射血的阻力，并减少了对肾脏的血流量。后者作为对血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统的进一步刺激而起作用，并使这种循环持续下去。临床上，现在已清楚地认识到，CHF病人具有增加的交感神经系统活性以及高血浆浓度的去甲肾上腺素和血管紧张肽原酶，并且认识到，神经激素的过度提高是一个重要的预后因素。这种综合症的复杂性，已促使对它进行了许多药理学探索研究。其范围涉及从直接刺激心脏的药物，如洋地黄，β-激动剂和磷酸二酯酶抑制剂，到直接松弛外周血管的化合物，如硝酸盐，某些钙通道阻滞剂，α-阻滞剂和直接作用的血管扩张剂如肼苯哒嗪。但是，在治疗CHF中，使用以某种方式起作用而中断上述正反馈循环的药剂，达到了迄今最好的结果。抑制过度的神经激素激活似乎特别有好处。因此，ACE抑制剂对治疗是有用的辅助药，现在已对几乎所有的这种病人推荐。最近对β-阻滞剂的试验特别令人感兴趣，因为长久以来一直认为，直接干扰交感神经系统对刺激收缩力和维持血压的代偿功能可能使CHF更恶化，实际上，特别是对于与局部缺血性心脏病不同心肌病，审慎地使用这类药剂已证明是有益的。而且，某些β-阻滞剂如布新洛尔和卡维地洛，还可能使血浆中血管紧张肽原酶和去甲肾上腺素减少。即使如此，最好的药物治疗范例也仅仅使存活率提高了大约10-15％,CHF的总的发病率和死亡率仍然令人沉闷。实际上情况是，对于纽约心脏学会Ⅲ度和Ⅳ度CHF病人，即使进行最适当的洋地黄和ACE抑制剂治疗，CNS和外周的去甲肾上腺素的代谢周转率仍然显著地提高了。很多临床医生开始认为CHF是一种神经激素紊乱性疾病。因此，通过CNS起作用而中断交感神经紧张状态和伴随的对患病的心脏和外周神经激素刺激的药剂可能对CHF病人的发病率和死亡率具有有利的影响。有趣的是，对于这种假设从没有作过充分的试验。曾对氯压定进行过临床试验，但是只收入了13个病人，并且治疗时间也比较短(12周)，Giles等，Angiology,38,537-548,(1987)。然而，已报告了有利的趋势，包括心率下降，射血分数增加以及功能状态改善。基于目前已知的关于局部和全身性激活交感神经系统对CHF病理生理学的重要性，已建议将莫索尼定作为潜在性有效的治疗药剂，Mangiapane等，FASEB.9,265(1 995),Michel等，J.Cardiovasc,Pharmacol.20.Supp.4.524-530,(1992)。收缩血压和舒张血压升高，对于心血管疾病如心肌梗塞，冠状动脉病和中风，是主要的危险因素。虽然已明确地认识到，高血压与中风的危险特别有关，但是很少意识到，高血压对冠心病也是重要的危险因素，与血清脂质升高同等重要。高血压一般被规定为收缩压和/或舒张压升高至超过140/90mmHg，是最常见的心血管疾病。仅仅在美国，有大约2-4千万人需要治疗高血压。目前可利用的治疗剂包括，转化酶抑制剂，利尿剂，血管扩张剂，β-阻滞剂，中枢抗交感剂，以及Ca++通道拮抗剂。血压随血管阻力，血管内容量，心输出量和血管收缩状态而变化。许多生理学系统与调节血管内容积的体内平衡有关，主要是通过肾排出盐和水。心输出量既受心脏内在因素调节又受外部因素的调节，还受交感神经系统调节。血管收缩状态取决于下列因素血管内在因素，交感神经系统，内皮细胞的松弛因子，血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统(RAS)和体液平衡。RAS是主要的手段，通过它，身体对体液，电离质平衡和血压进行控制。它是复杂的体内平衡机制的一部分，此机制涉及多种激素，酶，以及自发的信号活动。RAS的生理学关键性最终产物是八肽血管紧张肽Ⅱ。可以把对RAS的生理激活看作是原来已高度发展的系统，是为了防止机体突然丧失血液体积或者比较逐渐地丧失钠而进化发展的系统。因此，血管紧张肽Ⅱ提高对生命基础部位的灌输压力，并促进对钠和水的重吸收。后一种影响是通过醛甾酮和后叶加压素对肾的作用而发生的。局部RAS的过度活性可能导致与慢性高血压有关的末端器官失常。例如，已经知道血管紧张肽Ⅱ是平滑肌细胞生长和分化的重要介质。因此，血管紧张肽Ⅱ可能介导血管的增生反应，其伴随着通过机械方式(即血管成形)或长期提高全身血压而损伤血管壁。如上面已注意到，血管紧张肽Ⅱ是肾小球功能的重要调节剂，RAS的过度活性对肾病如糖尿性肾病和超过滤肾小球肾病的形成和发展无疑是一个重要的因素。两种酶，血管紧张肽原酶和血管紧张肽转化酶(ACE)，是产生血管紧张肽Ⅱ的根本因素，它们广泛地分布在全身。虽然血管紧张肽原酶和前血管紧张肽原酶是在肾脏的近肾小球(JG)细胞中被合成，并释放进入循环系统，但是，较近期的资料强烈地表明其更广泛的分布。例如，在下列组织内发现了血管紧张肽原酶和/或它的mRNA脑，血管，垂体前叶，肾上腺皮质，肾脏，卵巢，子宫和心脏。血管紧张肽原酶受到血管紧张肽Ⅱ以及肾小球压力升高和钠负荷增加的反馈性抑制。ACE是发现主要与肺毛细血管衬细胞有关的二肽羧肽酶。象血管紧张肽原酶一样，它也有广泛的分布，定位于血管，心脏，肾脏，肠道和肝脏。ACE介导从血管紧张肽Ⅰ除去其末端的二肽，还催化血管舒激肽降解。在血管紧张肽Ⅱ的合成中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1．一种治疗充血性心力衰竭的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受盐的口服或植入的非即释制剂。2．权利要求1的方法，其中所述的制剂是含有大约0.01mg-3.0mg的莫索尼定或其药剂学可接受盐的单位剂量形式。3．权利要求2的方法，其中的非即释制剂是口服剂型。4．权利要求3的方法，其中的口服剂型是一种延迟释放系统或缓释系统。5．权利要求4的方法，其中的口服剂型是一种缓释系统。6．权利要求5的方法，其中所述的缓释系统是一种受控释放系统或延时释放系统。7．权利要求3的方法，其中所述的口服剂型是一种扩散系统或溶解系统，或者是二者的结合形式。8．权利要求7的方法，其中的口服剂型是一种扩散系统。9．权利要求8的方法，其中所述的扩散系统是一种储器系统或基质系统。10．一种口服或植入的药物制剂，包括有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受的盐，与一种或几种载体、稀释剂或赋形剂结合，以便提供非即释的莫索尼定。11．权利要求10的制剂，其中所述的非即释制剂是口服剂型。12．权利要求11的制剂，其中该制剂是大约0.01mg-3.0mg单位剂量的莫索尼定或者其药剂学可接受的盐。13．权利要求12的制剂，其中的口服剂型是一种延迟释放系统或缓释系统。14．权利要求13的制剂，其中的口服剂型是一种缓释系统。15．权利要求14的制剂，其中的缓释系统是一种受控释放系统或延时释放系统。16．权利要求12的制剂，其中的口服剂型是一种扩散系统或溶解系统，或者是二者的结合形式。17．权利要求16的制剂，其中的口服剂型是一种扩散系统。18．权利要求17的制剂，其中的扩散系统是一种储器系统或基质系统。19．权利要求18的制剂，其中的扩散系统是一种基质系统。20．权利要求19的制剂，包括按重量计的0-40％乳糖，0-85％磷酸钙；9-65％羟丙基甲基纤维素；和0.05-2.0％莫索尼定或其药剂学可接受的盐，以及任选地含有一种或几种稀释剂，赋形剂，和载体，条件是乳糖和磷酸钙中至少存在一种。21．权利要求20的制剂，其中的口服剂型是一种片剂，它包括放置在屏障赋形剂内的核心，其中a)所述核心包括按核心重量计9-40％乳糖；0-40％磷酸钙；9-65％羟丙基甲基纤维素；2-8％聚乙烯吡咯烷酮；0.1-2％硬脂酸镁，和0.05-2.0％莫索尼定，或其药剂学可接受的盐，以及任选地含有一种或几种稀释剂，赋形剂，和载体，b)所述屏障赋形剂按屏障赋形剂重量计含有30-50％羟丙基甲基纤维素；30-50％乳糖；2-8％聚乙烯吡咯烷酮；0.1-2％硬脂酸镁；和0-0.1％莫索尼定；以及任选地含有一种或几种稀释剂，赋形剂，和载体，其中所述屏障赋形剂部分地包裹在所述核心的表面。22．一种口服非即释制剂，含有莫索尼定或其药剂学可接受的盐，与一种或几种稀释剂、赋形剂和载体相结合，使之具有平均6-16小时的血浆清除半衰期。23．权利要求22的制剂，其中所述的平均血浆清除半衰期是7-15小时。24．一种口服的非即释制剂，含有莫索尼定或其药剂学可接受的盐，与一种或几种稀释剂，赋形剂和载体相结合，使之具有2.5-5小时的达到最高血浆浓度的平均时间。25．权利要求24的制剂，其中所述达到最高血浆浓度的平均时间是2.5-4.0小时。26．一种治疗充血性心力衰竭的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物，给予有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受的盐，以一种口服非即释的制剂给药，提供6-16小时的平均血浆清除半衰期。27．权利要求26的方法，其中所述的平均血浆清除半衰期是7-15小时。28．一种治疗高血压的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物，给予有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受的盐，以一种口服非即释的制剂给药，提供6-16小时的平均血浆清除半衰期。29．权利要求28的方法，其中所述的平均血浆清除半衰期是7-15小时。30．一种治疗充血性心力衰竭的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物，给予有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受的盐，以一种口服非即释的制剂给药，提供2.5-5小时的达到最高血浆浓度的平均时间。31．权利要求30的方法，其中所述达到最高血浆浓度的平均时间是2.5-4.0小时。32．一种治疗高血压的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物，给予有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受的盐，以一种口服非即释的制剂给药，提供2.5-5小时的达到最高血浆浓度的平均时间。33．权利要求32的方法，其中所述达到最高血浆浓度的平均时间是2.5-4.0小时。34．4-氯-5-(咪唑啉-2-基(氨基))-6-甲氧基-2-甲基嘧啶，或其药剂学可接受盐在制备一种口服非即释药物中的用途。35．权利要求34的用途，其中所述药物是用于治疗充血性心力衰竭。36．一种口服或植入的药物制剂，包含有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受的盐，与一种或几种载体、稀释剂或...

【专利技术属性】
技术研发人员：小J·L·麦奈，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：