不会引起液体潴流、水肿或充血性心力衰竭的新ＰＰＡＲ配体制造技术

提供不会引起液体潴流、水肿或充血性心力衰竭的新ＰＰＡＲ配体。提供治疗或预防人体内代谢疾病的方法，其不会引起、促进或加重液体潴流、外周水肿、肺水肿或充血性心力衰竭；通过施用治疗有效量的化合物来部分或完全活化过氧化物酶体增生物活化的受体（ＰＰＡＲ），并部分或完全抑制、拮抗或阻断血管紧张素Ⅱ的１型受体。可治疗或预防的代谢病包括但不限于２型糖尿病、代谢综合征、前趋糖尿病、和其它胰岛素抵抗综合征。提供能拮抗或阻断血管紧张素Ⅱ１型受体，并可作为过氧化物酶体增生物活化的受体的部分或完全活化物的化合物，该化合物可用于治疗或预防已知可由ＰＰＡＲ活化物治疗或预防，并且尚未知道其可作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗物的治疗靶的疾病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及预防和治疗心血管疾病和胰岛素抵抗综合征(insulin resistance syndrome)的领域。具体地说，本专利技术涉及化合物，其可以增加过 氧化物酶体增生物活化的受体(peroxisome proliferators activated receptor) (PPAR)的活性，也可以阻断/拮抗血管紧张素II的1型受体的活性。更具体 来说，本专利技术涉及具体的血管紧张素II的1型受体阻断剂(ARB)的新临床用 途，所述ARB可增强过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)的活性。
技术介绍
过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)是配体活化的转录因子核受体 超家族的成员。现已从鼠和人中克隆了三个PPAR亚型即PPARa、 PPAR Y和PPAR5。 PPAR是碳水化合物和脂质代谢、细胞生长和分化、表型转 变、凋亡、新血管形成、免疫调节和炎症应答的重要调节物。能活化PPAR 的化合物可用于治疗和预防多种临床疾病，包括但不仅限于代谢综合征、 肥胖、前趋糖尿病(pre-diabetes)、 2型糖尿病以及其它胰岛素抵抗综合征 (insulin resistant syndromes)、 高血压、动脉粥样石更化(atherosclerosis)、 血月旨 异常(dyslipidemia)、炎症性皮肤病如牛皮癣、炎性肠病、以及炎性神经变性 疾病(inflammatory neurodegenerative diseases)如多发性石更化和老年痴呆症 (Alzheimer's disease)。这里所述代谢综合征即包括世界卫生组织(WHO)和 National Cholesterol Education Program(NCEP)定义的^U射综合4正(Zimmet P，等Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature. (2001) 414: 782-7; Alberti KQ Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med. (1998) 15: 539-53; Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (AdultTreatment Panel III). JAMA (2001) 285 : 2486- 97)。已知可活化PPAR的化合物实例，包4舌主要活化PPAR y或PPARy和 PPAR a的噻唑烷二酮类(如罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、 MK 767 (KRP-297)、 MCC-555、 R- 483、 CS-01 、 NC2100、 DRF國2189、 PAT國5A、 NIP-221 、奈托格列酮(netoglitazone)、巴拉才各列酮(balaglitazone)、 rivoglitazone)、和可活化PPARy 、 PPAR a和PPAR 5的任何组合的非塞唑 烷二酮类(non-thiazolidinedione)(如JTT-501、 LSN862、 DRF 4832、 LM4156、 LY 510929、 LY 519818、 TY 51501、 X334)、 一些基于酪氨酸的书亍生物(如 GW1929、 GW7845)、基于苯乙酸的衍生物、酚噁嗪苯丙酸书f生物、(如DRF 2725、 DRF 2189)、基于肉桂酸(cina腿ic acid)和二氢肉桂酸(dihydrocinammic acid)的衍生物(如tesaglitazar (AZ 242))和3-苯基-7-丙基苯并噁唑 (propylbenzisoxazoles)(Adams AD，等Bioorg Med Chem Lett. (2003) 13: 931-5)，其可活化PPARy与PPARa和/或PPAR5。尽管可得到主要是活化 单独的PPAR a或单独的PPAR 5的化合物，这些化合物通常也可以造成至 少一定程度的PPARy活化作用。虽然已证明可活化PPAR y的药物对于预防和治疗2型糖尿病以及多种 其它疾病是有价值的，但是目前可用的药剂可引起副作用或加重某些疾病 而限制这些配体的临床应用和安全性。由仅活化PPAR y或同时活化其它 PPAR的噻唑烷二酮类和非噻唑烷二酮类化合物引起或加重的主要限制性 副作用或疾病中，有一些是液体潴流、外周水肿、肺水肺和充血性心力衰 竭。罗格列酮和吡格列酮已在包括美国和整个欧共体的很多国家获得管理 部门对其治疗2型糖尿病的批准。在世界范围内使用这些药物广泛积累起 来的经验表明，p塞唑烷二酮类可引起液体潴流，能够加重或导致水胂和/或 充血性心力衰竭(CHF)。患有进行性水肿的病人在噻唑烷二酮类治疗时易于出现副作用，特别是如果这种治疗与胰岛素用药相结合时，那么在这一群 体中出现副作用的病人能占到16%。这是一个潜在的严重问题，因为在可能用噻唑烷二酮类或其它非塞唑烷二酮类激动剂治疗患2型糖尿病的病人 中，有很高比例的所述患者患有CHF或由于他们的高心血管风险而易患 CHF。由PPAR活化剂引起的液体潴留不仅能够造成体积膨胀和外周水肿， 还可诱导或加重危胁生命的疾病如CHF和肺水肿。因此，有相当大的兴趣血性心力衰竭风险的PPAR y活4匕剂。当前的专利技术涉及到令人惊奇的发现，即具体的ARB可以增加PPAR y 的活性，可用于治疗或预防2型糖尿病、代谢综合征以及其它能够对PPAR 活化剂或PPAR活化作用有反应的疾病，而不会增加液体潴留、外周水肿、 肺水肿或充血性心力衰竭的风险。尽管以前的研究已证明给药ARB的病人 患2型糖尿病的风险低于给药其它抗高血压药物的病人的所述风险，但还 是不能预测具体的ARB可以用于预防或治疗2型糖尿病、代谢综合征或其 它对PPAR配体有反应的疾病。还不清楚究竟是ARB事实上降低糖尿病的风险还是其所相对比的药物 增加了糖尿病的风险。举例来说，给药ARB的病人患低糖尿病的风险低于 给药P-受体阻断剂或噻。秦类利尿剂的病人，是由于P-受体阻断剂和遙。秦类利 尿剂能够加重胰岛素抵抗的事实，因此，将ARB与其它药剂相对比的临床 研究结果不能用于预测ARB是否能够用于预防或治疗糖尿病或其它对 PPAR y活化剂有反应的疾病。已有数个试验研究ARB对葡萄糖动态平衡的影响，但结果是相互矛盾 并有争议的(关于这个主题的综述见BemobichE，等Drugs (本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗有效量的化合物在制备用于治疗高血压的药物中的用途，所述治疗有效量的化合物足以（ａ）至少部分活化过氧化物酶体增生物活化的受体（ＰＰＡＲ）和（ｂ）至少部分抑制、拮抗或阻断血管紧张素Ⅱ的１型受体的活性，其中所述化合物用于与抗高血脂药联用。

【技术特征摘要】
US 2002-8-10 60/402,425;US 2003-3-15 60/455,211;US1.治疗有效量的化合物在制备用于治疗高血压的药物中的用途，所述治疗有效量的化合物足以(a)至少部分活化过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)和(b)至少部分抑制、拮抗或阻断血管紧张素II的1型受体的活性，其中所述化合物用于与抗高血脂药联用。2. 抗高血脂药在制备用于治疗高血压的药物中的用途，其中所述抗高 血脂药用于与治疗有效量的化合物联用，所述治疗有效量的化合物足以(a) 至少部分活化过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)，和(b)至少部分抑制、 拮抗或阻断血管紧张素II的1型受体的活性。3. 治疗有效量的化合物在制备用于治疗高血压的药物中的用途，所述 治疗有效量的化合物足以(a)至少部分活化过氧化物酶体增生物活化的受体 (PPAR)和(b)至少部分抑制、拮抗或阻断血管紧张素II的1型受体的活性， 其中所述化合物用于与抗高血脂药联用，且其中所述化合物和所述抗高血 脂药被同时给...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈里哈A珀沙德辛，
申请(专利权)人：贝塞斯达药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]