口服崩解的药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及化合物昔得那非（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）的新的药物制剂，特别是含有以其游离碱形式存在的昔得那非的迅速崩解口服剂型。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物昔得那非(sildenafil)的新的药物制剂，特别是含有以其游离碱形式存在的昔得那非的迅速崩解口服剂型。欧洲专利EP-B-0463756公开了并且要求保护化合物昔得那非(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-苯基]-1，6-二氢-1-甲基-3-丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮)和其可药用盐。国际专利申请WO94/28902公开了并且要求保护其在治疗男性勃起机能障碍(阳痿)和女性性功能障碍中的用途。象大多数朝着人类医疗用途发展的化合物一样，对于此化合物，口服给药是优选的，为了达到这个目的并且能保证迅速吸收和好的生物利用度，可溶性盐是最初优选的；这使得人们选择了具有很好的溶解性并且无毒的柠檬酸盐，其已经进入临床试验阶段并且在一些国家已经被批准上市。虽然经证明此化合物的柠檬酸盐能以常规的胶囊或片剂形式非常令人满意地给药，但是人们注意到此产品确实具有不可口的苦味。对于一些给药，人们希望有能在口中迅速崩解的制剂。增加药物在口中的崩解速度有利于对一些病人给药，并且能提高活性组分的吸收速度。美国专利3885026和4134943公开了多孔并且能迅速崩解的片剂的实例。欧洲专利EP-B-0620728公开了强度增加的、多孔的、并且能迅速崩解的片剂。这类片剂是用可熔性粘合剂、崩解剂和挥发性成份制成的，其中挥发性成份在片剂组分压片后从片剂中挥发出去以形成多孔片剂。上述快速崩解固体剂型的一个问题是，当剂型在口中崩解时病人会尝到药用活性组分的味道。对于一些药用活性组分，如果其味道仅有轻微的不适，通过使用甜味剂或调味剂来掩饰其味道，可使其被病人接受。然而，这一方法不能全部掩饰住昔得那非柠檬酸盐的味道。另一掩饰味道的方法是使用在口中能保护活性组分的聚合物包衣将活性组分封闭在微胶囊中；然而此技术即复杂成本又高，还会带来生物等效问题。WO96/13252公开了另一种方法，即将药用活性组分以难溶于水的形式使用。虽然这种方法在理论上是可行的，但是在实践中，通常难以找到使活性组分的溶解性低到在口中完全没有味道的形式，因为舌头甚至能感觉到非常少量的物质，尤其是具有强烈味道的物质。此外，为了使活性组分吸收到血液中，也需要在药物吞咽后活性组分的不溶形式能立即溶解。根据本专利技术，我们惊奇地发现，昔得那非在其游离碱的形式下，在水以及唾液中具有非常小的溶解度，这使其特别适于以口服崩解的剂型使用，而基本上没有味道。此外，我们现在发现，出乎意料的是，昔得那非游离碱除了具有低的溶解度以外，还能从胃或胃肠道中被有效地吸收，并且这种制剂能向血浆提供与昔得那非柠檬酸盐口服液或昔得那非柠檬酸盐的常规片剂或胶囊基本上相同的活性组分水平。因此，本专利技术提供了一种口服崩解的药物制剂，其中含有昔得那非游离碱和可药用载体。特别优选的是口服崩解的药物制剂，其中含有昔得那非游离碱和能在口中迅速崩解的可药用载体。本专利技术中使用的术语“迅速崩解”，对于口服药物制剂表示，片剂、囊剂或其它固体剂型在37℃的水中能在60秒或少于60秒的时间内崩解，优选5-10秒或更少。任何具体制剂的崩解度都可以用标准药学方法测定，例如在WO96/13252中描述的方法，和与其相似的、在英国专利1548022中描述的英国药典(B.P.)1973版的片剂崩解测试。这些测试方法在下面全文引用。在本专利技术的一个具体实施方案中，可以使用水溶性粘合剂和挥发性组分制备含有昔得那非游离碱的迅速崩解口服固体剂型，其中挥发性成份在片剂组分混合并压片后从片剂中挥发出去以形成高度多孔的片剂。在此实施方案中，片剂是按照EP-B-0620728中的方法制备的。此方法包括以下步骤(a)将水溶性及可熔性粘合剂、至少一种赋形剂、和昔得那非游离碱混合并压制成片，(b)将所说片剂中的粘合剂熔化，(c)使所说的粘合剂凝固。用于增加片剂成品强度的水溶性及可熔性粘合剂通常的熔点是20-100℃，优选40-70℃。此粘合剂的熔点通常高于20℃，因为各组分的混合通常在此温度进行并且粘合剂在此混合温度应保持固体形态。当然，如果混合是在较低温度下进行的，在此混合温度能保持固体形态的熔点较低的粘合剂也可以使用。粘合剂的熔点温度一般不高于100℃，因为粘合剂应当在药用活性组分的活性不受不利影响的温度下熔化。例如，粘合剂应当在低于药用活性组分以及任意含有的赋形剂分解的温度下熔化。在本专利技术的这个实施方案的片剂中，水溶性及可熔性粘合剂加入的量为5％-40％重量比，优选8％-25％重量比，其中重量百分比是基于片剂的重量。应当避免加入过量的水溶性及可熔性粘合剂，因为片剂可能在熔化时变形，而如果粘合剂使用的量不足时，就不能获得所需的强度。合适的水溶性及可熔性粘合剂包括分子量约为1500-约20000的聚乙二醇(PEG)，如PEG 3350(熔点58℃)和PEG 8000(熔点62℃)，蔗糖酯如蔗糖一硬脂酸酯(熔点49-56℃)和蔗糖一棕榈酸酯(熔点40-48℃)，乙氧基化脂肪酸如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(熔点47℃)(Myrj-52S)，乙氧基化醇如聚氧乙烯(23)月桂酸酯。这些可熔性及水溶性粘合剂使片剂在口中的崩解速度增加，例如小于10秒的快速崩解速度，以及快至1-5秒的崩解速度。水溶性及可熔性粘合剂可以与一种或多种赋形剂和药用活性组分以任意顺序混合。粘合剂可以以干燥的形式或在合适的溶剂如乙醇、异丙醇或水中与其它组分混合。将溶解的粘合剂加到其它片剂组分中以形成湿颗粒。如果需要的话，昔得那非在湿颗粒干燥后加入。通常，在干燥的颗粒压制成片以前，将混合的片剂组分磨碎并且与片剂润滑剂混合。用于本专利技术片剂中的赋形剂是本领域已知的常规赋形剂，即如Remington药物学(Pharmaceutical Sciences)第18版(1990)、特别是在第1633-1638页中描述的赋形剂。它们使制片前的片剂和片剂成品具有加工和压片所需的特性。赋形剂的实例有稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、和甜味剂。用于本专利技术的具体的稀释剂是水溶性稀释剂，例如甘露糖醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、和氯化钠。适用于本专利技术的粘合剂，除了所用的水溶性及可熔性粘合剂以外，还有具有其粘合特性的粘合剂，包括淀粉、明胶、微晶纤维素和糖如蔗糖、葡萄糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖。如上所清楚描述的，同一赋形剂可以在同一片剂中起不同的作用。可以添加崩解剂以增加口服摄取后片剂的崩解速度。崩解剂的实例有纤维素如羧甲基纤维素、淀粉、粘土、藻胶、树胶和交联聚合物如交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)。在本专利技术此方面的具体实施方案中，片剂中含有挥发性组分。片剂组分混合以及压片后，通过在常压或减压条件下加热，将挥发性组分从片剂中挥发出去以形成多孔片剂。在一个优选的制备方法中，将片剂在连续氮气吹洗下加热到50-60℃直到挥发性组分全部经升华挥发出去。使用氮气吹洗有助于保护昔得那非在这些条件下免于降解，然而，对于50-55℃，也可使用空气吹洗。合适的挥发性组分包括能升华的物质例如甲醇、樟脑、尿素、和香草醛、以及在等于或低于粘合剂的熔点能分解的物质如碳酸氢铵。挥发性组分的用量为1％-95％重量比，这是基于混合的片剂组分的重量。例如，当使用碳酸氢铵时，其用量为50％-90％重量比，当使用甲醇时，其典型用量为30％-本文档来自技高网...

【技术保护点】
口服崩解的药物制剂，其中含有昔得那非游离碱和可药用载体。

【技术特征摘要】
US 1998-5-15 0856461.口服崩解的药物制剂，其中含有昔得那非游离碱和可药用载体。2.根据权利要求1的口服崩解的药物制剂，其中含有昔得那非游离碱和在口中能迅速崩解的可药用载体。3.根据权利要求2的药物制剂，其中所说的制剂是按照包括如下步骤的方法制备的(a)将水溶性及可熔性粘合剂、至少一种赋形剂、和昔得那非游离碱混合并压制成片，(b)将所说片剂中的粘合剂熔化，(c)使所说的粘合剂凝固。4.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：CL拜尔胡弗，TF多兰，ACG豪斯伯格，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]