通式Ⅰ化合物、它们的构型异构体和可药用盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｘ，Ｙ和Ｑ各自独立地表示氮或ＣＨ， Ｗ表示氢或ＮＲ↑［０］Ｒ↑［００］， Ｚ表示氮，ＣＨ或Ｃ－ＯＨ， Ａ，Ｅ和Ｇ各自独立地表示化合价键或亚烷基链－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］， Ｂ表示化合价键，在Ｚ等于Ｎ的情况下也表示羰基， Ｄ表示以－（ＣＨＲ↑［３］）↓［ｍ］－ＣＯＯ－或＝ＣＲ↑［３］－ＣＯＯ－形式的侧链， ｎ表示１－５， ｍ表示０，１， Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］各自独立地表示氢，低级烷基或芳基或者它们一起形成五元或六元碳环， Ｒ↑［３］表示氢或基团－ＯＲ↑［５］或－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］， Ｒ↑［４］表示氢或基团－ＯＲ↑［５］， Ｒ↑［５］表示氢，低级烷基，芳基或芳烷基， Ｒ↑［６］表示氢，低级烷基或芳烷基， Ｒ↑［７］表示氢，低级烷基，芳烷基，酰基，烷基磺酰基或芳基磺酰基， Ｒ↑［０］，Ｒ↑［００］各自独立地表示氢，低级烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，酰基或选择性取代的碳环或杂环，或者与它们键链的氮一起形成选择性取代的五元或六元环，这些环还可以含有１－３个其他杂原子，或者它们表示 ＊＊＊ Ｒ↑［０００］表示氢，低级烷基，芳烷基或基团ＮＨＲ↑［００００］， Ｒ↑［００００］表示氢，低级烷基，芳烷基，酰基，烷基磺酰基或芳基磺酰基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,它们的制备方法和含有这些化合物的药剂的制作方法已知带有碱性和酸性基团的化合物，当在化合物中碱性基团和酸性基团之间有一定距离时，该化合物能够抑制血小板凝聚(《未来药物》，19(2)135-159(1994))。对血小板具有抗凝聚作用的化合物在下列的专利说明书中已经被描述WO 93/14077，EP-A-0537/980，EP-A-0542363，WO 94/22834，WO 94/22835和EP0623615A1。本专利技术涉及，它们的制备方法以及含有这些物质的药剂。人们现已发现噁唑烷酮衍生物有效地抑制血小板凝集，因此它们可以用于治疗由于发生血栓栓塞引起的疾病，如中风，心肌梗塞形成或动脉闭塞疾病以及炎症，骨质疏松症或肿瘤疾病。本专利技术涉及通式I化合物及其可药用盐 其中X，Y和Q各自独立地表示氮或CH，W表示氢或NR0R00，Z表示氮，CH或C-OH，A，E和G各自独立地表示化合价键或亚烷基链-(CH2)n，B表示化合价键，在Z等于N的情况下也表示羰基，D表示以-(CHR3)m-COO-或＝CR3-COO-形式的侧链，n表示1-5，m表示0，1，R1，R2各自独立地表示氢，低级烷基或芳基或者它们一起形成五元或六元碳环，R3表示氢或基团-OR5或-NR6R7，R4表示氢或基团-OR5，R5表示氢，低级烷基，芳基或芳烷基，R6表示氢，低级烷基或芳烷基，R7表示氢，低级烷基，芳烷基，酰基，烷基磺酰基或芳基磺酰基，R0，R00各自独立地表示氢，低级烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，酰基或选择性取代的碳环或杂环，或者与它们键链的氮一起形成选择性取代的五元或六元环，这些环还可以含有1-3个其他杂原子，或者它们表示 R000表示氢，低级烷基，芳烷基或基团NHR0000，R0000表示氢，低级烷基，芳烷基，酰基，烷基磺酰基或芳基磺酰基。在所有情况下低级烷基表示直链或支链的C1-6烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基或己基，尤其是甲基，乙基，丙基，异丁基和戊基。芳基通常表示苯基残基，其选择性地被取代一次或数次。芳烷基通常表示未取代的或被一次或数次取代的苄基，苯乙基，苯丙基，苯丁基或苯戊基残基，优选苄基，苯乙基或苯戊基残基。C1-6烷基残基和优选甲基，乙基或异丙基以及氯，溴，氟或羟基，甲氧基，苄氧基，乙酰氧基，羧基，乙氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氰基，氨基，甲氨基，二甲氨基，苄基氨基，乙酰基氨基，苯甲酰基氨基和脒基被考虑用作取代基。酰基通常表示甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或苯甲酰基，尤其是乙酰基或苯甲酰基。烷基磺酰基通常表示甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基或丁基磺酰基，尤其是丁基磺酰基。芳基磺酰基通常表示苯磺酸或甲苯磺酸残基。如果残基R1和R2一起形成五元或六元碳环，它们是饱和或不饱和5-6元环，它们选择性地被低级烷基取代一或两次，如环戊基，环己基，环戊烯基或环己烯基环。通式I化合物含有至少一个不对称碳原子，因此通式I的旋光活性化合物也是本专利技术的要点。因此本专利技术还涉及通式I化合物可能存在的构象异构体。优选的化合物是其中基团A-B表示基团(CH2)1-3或(CH2)1-3-CO和E，G，Q，W，X，Y，Z，D，R1，R2和R4具有所述含义的式I化合物。式I化合物是特别优选的，其中基团A-B表示亚甲基，亚乙基，羰基或亚甲基羰基和E，G，Q，W，X，Y和Z表示氮。通式I化合物根据公知的方法通过水解下列的通式II的酯制备 其中R1，R2，R3，R4，A，B，E，G，Q，W，X，Y，Z和m具有已经给定的含义和R8表示甲基，乙基，叔丁基，苯基或苄基。通式II的化合物根据列于反应路线1中的反应途径制备反应路线1 反应路线1反应路线1中的R1，R2，R4，R8，A，B，D，E，G，Q，W，X，Y和Z具有前面给定的含义。“羰基一“Synthon””通常表示光气，双光气，三光气，羰基二咪唑，碳酸二甲基二乙基，碳酸二苯基酯，氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯，尤其是羰基二咪唑，碳酸二乙基酯或氯甲酸乙酯。MN3表示金属叠氮化物如锂，钠，钾，三丁基锡或镁的叠氮化物，尤其是叠氮化锂或叠氮化钠。TMSN3是三甲基甲硅烷基叠氮化物的缩写。通式IV的化合物可以根据列于反应路线2中的反应途径制备反应路线2 (邻苯二甲酰亚胺的水解；d)苄基的氢化；e)亚硝基的还原；g)AcOH/100℃/3小时；h)HCl/THF/H2O反应路线2反应路线2中E，G，Q，X和W具有前面给定的含义；L通常表示离去基团如氯，溴，碘，甲基磺酸酯，三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯，尤其是氯或甲苯磺酸酯。通式V的化合物可以根据列于反应路线3中的反应途径制备反应路线3 a)维悌希反应b)Pd/C/H2c)缩酮的裂解 d)维悌希反应 e)环氧化f)有机金属反应反应路线3反应路线3中的R1，R2，R3，R4，A，B和L具有前面给定的含义，在B表示羰基的情况下，L也可以表示羟基；p表示数字1或2。通式VI的某些化合物是可以商业购买的化合物，在特殊情况下可以通过氧化通式XX的醇得到 其中D，R4和R8具有前面给定的含义。通式VII的化合物可以通过将通式VI化合物与通式XXI的有机金属化合物反应制备 其中R1，R2，A和B具有前面给定的含义和M是指金属如锂，镁或钛。通式VIII化合物根据已知的方法通过将式VI化合物与通式XXII的亚膦化物(phosphorylide)反应制备 其中R2，A，B和p具有前面给定的含义，R9表示丁基，苯基或对-甲苯基和Hal-表示氯，溴或碘。通式XI化合物可以从商业购买，在特殊情况下可以通过环氧化通式XXIII的烯烃制备 其中R1，R2，A，B和L具有前面给定的含义。通式XII化合物通常可以商业上购买2-哌啶甲酸衍生物；在特殊情况下式XII化合物可以通过将可商业购买的式XXIV的3-或4-哌啶酮 与可商业购买的通式XXV的乙酸酯反应制备R8OOC-CH2-R3(XXV)其中R3和R8具有前面给定的含义，或者与通式XXVI的维悌希试剂反应制备 其中R3，R8，R9，m和Hal-具有前面给定的含义。通式XX的某些化合物可以商业购买，在特殊情况下可以根据已知方法通过通式XXVII的芳基羧酸环的氢化得到 其中R4，R8和D具有前面给定的含义。通式XXI化合物可以商业购买，或者可以根据有机金属化合物的通用制备方法就地合成。通式X化合物可以根据已知方法通过将化合物IX与通式XXVIII的维悌希试剂反应得到 其中R1，R9和Hal-具有前面给定的含义。式XXII或式XXVI或式XXVIII的某些维悌希试剂是可商业购买的和可以从相应的可以商业购买卤素化合物和三光气制备。通式II的酯水解形成相应的通式I的羧酸是根据常用的方法通过下列处理方法进行，即在水或水、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲醇或乙醇的混合物中优选在水/四氢呋喃混合物中用氢氧化物如钠、钾或锂的氢氧化物优选钠或锂的氢氧化物或者用酸如盐酸、硫酸或三氟乙酸优选三氟乙酸和在室温至80℃的温度优选室温下处理通式II的酯。通式XIII化合物与1-苄基哌嗪或4-羟基或4-氧代哌啶(反应路线2)的反应或者式XI化合物与式XII化合物或式XI化合物与式XII的胺的反应通常在非质子传递溶剂如甲苯、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：C·特塞拉基迪斯，W·谢弗，L·德尔格，WG·弗里贝尔，A·埃斯魏因，
申请(专利权)人：罗赫诊断器材股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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