【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗菌素化合物，特别是含有取代噁唑烷酮环的抗菌素化合物。本专利技术还涉及其制备方法、用于制备的中间体、用作治疗剂的用途及含有它们的药物组合物。国际微生物协会继续表示严重关注，抗菌素耐药性的发展可生成一些对现存的抗菌素无效的菌株。一般的，细菌病原体可分为Gram-阳性或Gram-阴性病原体。对Gram-阳性和Gram-阴性两种病原体均具有有效活性的抗菌素化合物通常被认为具有广谱活性。由于本专利技术化合物对Gram-阳性病原体具有特别都有良好性，所以它们被认为主要对Gram-阳性病原体具有活性。Gram-阳性病原体(如葡萄状球菌、肠球菌和分支杆菌)非常重要，这是因为一旦形成，在医院环境下既难以治疗又难以根除的耐药性菌株将会发展。这类菌株的实例包括耐甲氧苯青霉素的葡萄状球菌(MRSA)、耐甲氧苯青霉素的凝固酵素葡萄状球菌(MRCNS)、耐青霉素的肺炎链球菌和耐繁殖的屎肠球菌。用于治疗这类耐Gram-阳性病源体的主要的临床有效抗菌素为万古霉素。万古霉素是一种葡萄糖肽，它与肾脏毒性和耳毒性有关。进一步也是最重要的是，耐万古霉素的抗菌素及其它葡萄糖肽也正在涌现。耐药性正在稳步上升，使得这些药剂在治疗Gram-阳性病原体中的效果越来越小。包含噁唑烷酮环的一些抗菌素已经公开在现有技术中(如A.Gregory等人，J.Med.Chem.1990,33,2569-2578和Chung-Ho Park等人J.Med.Chem.1992,35,1156-1165)。这类含有5-甲基乙酰胺侧链的抗菌噁唑烷酮化合物可应用于哺乳动物肽酶代谢。另外，对已知抗菌药剂具有耐药性的细...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐或体内可水解酯，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｘ为－Ｏ－或－Ｓ－；ＨＥＴ为Ｃ－连接的含１或２个Ｎ原子的６－元杂环，其中环可在任何存在的Ｃ原子被１、２或３个独立地选自Ｃ↓［１－４］烷基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷氨基、Ｃ ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基和卤素的取代基取代（条件是当Ｎ原子与Ｘ－连接相邻时，在与该Ｎ原子相邻的任何Ｃ原子上没有取代基）；Ｑ选自Ｑ１至Ｑ９：＊＊＊其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地为氢或氟；其中Ａ↓［１］为碳 或氮；Ｂ↓［１］为Ｏ或Ｓ（或者，只是在Ｑ９中，Ｂ↓［１］为ＮＨ）；Ｘ↓［ｑ］为Ｏ、Ｓ或Ｎ－Ｒ↑［１］（其中Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基或羟基－Ｃ↓［１－４］烷基）；以及其中在Ｑ７中，各个Ａ↓［１］独立地选自碳或氮，６－元环中最多含有２个氮杂原子，Ｑ７通过任何Ａ↓［１］原子与Ｔ相连（当Ａ↓［１］为碳时），在５－元环中通过特定的碳原子相连或当Ａ↓［１］为碳时通过Ａ↓［１］相连；Ｑ８在５－元环中通过特定的碳原子相连，及在苯并环中通过所示连接键双侧之一上的两个特定碳原子之一相连；以及Ｑ９...
【技术特征摘要】
GB 1998-6-5 9812019.91．式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯， 其中X为-O-或-S-；HET为C-连接的含1或2个N原子的6-元杂环，其中环可在任何存在的C原子被1、2或3个独立地选自C1-4烷基、氨基、C、1-4烷氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基和卤素的取代基取代(条件是当N原子与X-连接相邻时，在与该N原子相邻的任何C原子上没有取代基)；Q选自Q1至Q9 其中R2和R3独立地为氢或氟；其中A1为碳或氮；B1为O或S(或者，只是在Q9中，B1为NH)；Xq为O、S或N-R1(其中R1为氢、C1-4烷基或羟基-C1-4烷基)；以及其中在Q7中，各个A1独立地选自碳或氮，6-元环中最多含有2个氮杂原子，Q7通过任何A1原子与T相连(当A1为碳时)，在5-元环中通过特定的碳原子相连或当A1为碳时通过A1相连；Q8在5-元环中通过特定的碳原子相连，及在苯并环中通过所示连接键双侧之一上的两个特定碳原子之一相连；以及Q9通过所示连接键双侧之一上的两个特定碳原子之一相连；其中T选自下列(TA)至(TD)中的基团(其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2如下文定义)；(TA)T选自下列基团(TAa)AR1、AR1-C1-4烷基-、AR2(碳连接)、AR3；(TAb)AR1-CH(OH)、AR2-CH(OH)-、AR3-CH(OH)-；(TAc)AR1-CO-、AR2-CO-、AR3-CO-、AR4-CO-；(TAd)AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-；(TAe)AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-(q为0、1或2)；(TAf)含1、2或3个氮原子的任选取代的N-连接(完全不饱和)的5-元杂芳基环系；(TAg)碳连接的环庚三烯酚-3-酮或环庚三烯酚-4-酮，其中在不与连接位置相邻的位置上任选取代；或(TB)T选自下列基团(TBa)卤素或C1-4烷基{被各自独立地选自下述的一个或多个基团取代羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、氰基、卤素、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、-NRvRw、C1-6烷酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷基-N-C1-6烷酰基氨基、C1-4烷基S(O)q-(q为0、1或2)、CY1、CY2或AR1}；(TBb)-NRv1Rw1；(TBc)乙烯基、2-C1-4烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基；(TBd)R10CO-、R10S(O)q-(q为0、1或2)或R10CS-，其中R10选自下列基团(TBda)CY1或CY2；(TBdb)氢、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw、乙烯基、2-C1-4烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基或2-(AR2)乙烯基；或(TBdc)C1-4烷基{如上文(TBa)中定义，任意被取代或被C1-4烷基S(O)pNH-，或被C1-4烷基S(O)p-(C1-4烷基)N-(p为1或2)任选取代}；其中Rv为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1-4烷基Rv1为氢、C1-4烷基或C3-8环烷基；Rw1为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基C1-4烷基-CO-或C1-4烷基S(O)q-(q为1或2)；或(TC)T选自下列基团(TCa)任选取代的含选自O、N和S(任意氧化)的一个杂原子的完全饱和4-元单环环，通过环氮或sp3碳原子相连；(TCb)任选取代的含选自O、N和S(任意氧化)的一个杂原子的5-元单环环，通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子相连，该单环环除了(如果适当的话)在连接的sp2碳原子上之外为完全饱和的环；(TCc)任选取代的含独立地选自O、N和S(任意氧化)的1或2个杂原子的6-或7-元单环环，通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子相连，该单环环除了(如果适当的话)在连接的sp2碳原子上之外为完全饱和的环；(TD)T选自下列基团(TDa)含有作为唯一环杂原子的0、1或2个氮原子的二环螺-环系，该结构包含被3-、4-或5-元螺-碳-连接的环取代的(但不与连接位置相邻)5-或6-元环系(通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子相连)；该二环环系为(ⅰ)除了(如果适当的话)在连接的sp2碳原子上之外为完全饱和的环；(ⅱ)在环系(当通过氮原子或sp2碳原子连接时，至少两个碳原子远离连接位置)中包含一个-N(Rc)-基团，或在任意的取代基(不与连接位置相邻)中包含一个-N(Rc)-基团；以及(ⅲ)在可利用的环碳原子上任意地进一步被取代；或(TDb)含有0、1或2个环氮原子(以及任意的进一步含O或S环杂原子)的7-、8-或9-元二环系(通过环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接)，该结构包含1、2或3个碳原子桥；该二环环系为(ⅰ)除了(如果适当的话)在连接的sp2碳原子上之外为完全饱和的环；(ⅱ)在环系(当通过氮原子或sp2碳原子连接时，至少两个碳原子远离连接位置)中包含一个O或S杂原子或一个-N(Rc)-基团，或在任意的取代基(不与连接位置相邻)中包含一个-N(Rc)-基团；以及(ⅲ)在可利用的环碳原子上任意地进一步被取代；其中Rc选自基团(Rc1)至(Rc5)(Rc1)C1-6烷基{任意地被一个或多个C1-4烷酰基(包括成对的二取代)取代和/或被氰基、C1-4烷氧基、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、苯基(正如下文定义的AR，任意地被取代)、C1-4烷基S(O)q-(q为0、1或2)任意地单取代；或者在C1-6烷基链的任意但不是第一个碳原子上，任意地被各自独立地选自羟基和氟的一个或多个基团(包括成对的二取代)取代，和/或任意地被氧代、-NRvRw[其中Rv为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1-4烷基]、C1-6烷酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷基-N-C1-6烷酰胺基、C1-4烷基S(O)pNH-或C1-4烷基S(O)p-(C1-4烷基)N-(p为1或2)单取代}；(Rc2)R13CO-、R13SO2或R13CS-，其中R13选自(Rc2a)至(Rc2e)(Rc2a)AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；(Rc2b)氢、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中Rv为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1-4烷基]、乙烯基、2-C1-4烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；(Rc2c)C1-10烷基{任意地被一个或多个各自独立地选自羟基、C1-10烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷酰基和氨基的基团(包括成对的二取代)取代；和/或被一个选自下列的基团任选取代羰基、磷酸盐[膦酰基、-P(O)(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、亚磷酸盐[-P(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、磷酰基[-O-P(O)(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、phosphiryl[-O-P(OH)2及其一-和二-C1-4烷氧基衍生物]、氰基、卤素、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氨基、二-(C1-4烷基)氨基、C1-6烷酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷基-N-C1-6烷酰氨基、C1-4烷氨基羰基、二-(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基S(O)pNH-、C1-4烷基S(O)p-(C1-4烷基)N-、氟C1-4烷基S(O)pNH-、氟C1-4烷基S(O)p(C1-4烷基)N-、C1-4烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)x-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2,q为0、1或2)，也可以是含AR2和AR3中的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b的基团}；(Rc2d)R14C(O)OC1-6烷基，其中R14为AR1、AR2、C1-4烷氨基、苄氧基-C1-4烷基或C1-10烷基{正如(Rc2c)中定义，可任意地被取代}；(Rc2e)R15O-，其中R15为苄基、C1-6烷基{正如(Rc2c)中定义，可任意地被取代}、CY1、CY2或AR2b；(Rc3)氢、氰基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-(C1-4烷氨基羰基)乙烯基、2-(C1-4烷氧基羰基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-(C1-4烷基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基，或式(Rc3a)； 其中X00为-OR17、-SR17、-NHR17和-N(R17)2；其中R17为氢(当X00为-NHR17和-N(R17)2时)，以及R17为C1-4烷基、苯基或AR2(当X00为-OR17、-SR17和-NHR17时)；R16为氰基、硝基C1- 4烷基磺酰基、C4-7环烷基磺酰基、苯基磺酰基、C1-4烷酰基和C1-4烷氧基羰基；(Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b；(Rc5)RdOC(Re)=CH(C=O)-、RfC(=O)C(=O)-、RgN=(Rh)C(=O)-或RiNHC(Rj)=CHC(=O)-，其中Rd为C1-6烷基；Re为氢或C1-6烷基，或Rd和Re一起形成C3-4亚烷基链；Rf为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-RvRw[其中Rv为氢或C1-4烷基；Rw为氢或C1-4烷基]、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C2-6烷氧基、C1-4烷氨基C2-6烷氧基、二-C1-4烷氨基C2-6烷氧基；Rg为C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；Rh为氢或C1-6烷基；Ri为氢、C1-6烷基、AR1、AR2、AR2a、AR2b和Rj为氢或C1-6烷基；其中AR1为任选取代的苯基或任选取代的萘基；AR2为任选取代的含独立地选自O、N和S的四个杂原子(但不含任何O-O、O-S或S-S键)的5-或6-元完全不饱和(即具有最大的不饱和度)单环杂芳基环，通过环碳原子连接，或者如果环未被季铵化，则通过环氮原子连接；AR2a为AR2的部分氢化形式(即AR2系保留一些但不是全部不饱和度)，通过环碳原子连接，或者如果环未被季铵化，则通过环氮原子连接；AR2b为AR2的全部氢化形式(即AR2系没有不饱和)，通过环碳原子连接，或者通过环氮原子连接；AR3为任选取代的含独立地选自O、N和S的四个杂原子(但不含任何O-O、O-S或S-S键)的8-、9-或10-元完全不饱和(即具有最大的不饱和度)二环杂芳基环，通过包含二环系的任一环中的环碳原子连接；AR3a为AR3的部分氢化形式(即AR3系保留一些但不是全部不饱和度)，在包含二环系的任一环中，通过环碳原子连接，或者如果环未被季铵化，则通过环氮原子连接；AR3b为AR3的全部氢化形式(即AR3系没有不饱和)，在包含二环系的任一环中，通过环碳原子连接，或者通过环氮原子连接；AR4为任选取代的含独立地选自O、N和S的四个杂原子(但不含任何O-O、O-S或S-S键)的13-或14-元完全不饱和(即具有最大的不饱和度)三环杂芳基环，通过包含三环系的任一环中的环碳原子连接；AR4a为AR4的部分氢化形式(即AR4系保留一些但不是全部不饱和度)，在包含三环系的任一环中，通过环碳原子连接，或者如果环未被季铵化，则通过环氮原子连接；C...
【专利技术属性】
技术研发人员：MB格拉维斯托克，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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