【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及抗菌化合物，尤其是含取代的噁唑烷酮环的抗菌化合物。本专利技术进一步涉及其制备方法、用于其制备的中间体、作为治疗药物的用途以及包含它们的药用组合物。国际微生物学界继续对抗生素耐药性的发展表示严重关注，它可能导致菌株对目前有效的抗菌药产生抗性，使得抗菌药无效。通常，细菌性病原体可以分为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。通常认为对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体都具有有效活性的抗菌化合物具有广谱活性。本专利技术化合物被认为是主要有效抗革兰氏阳性病原体。革兰氏阳性病原体，例如葡萄球菌(Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)和链球菌(Streptococci)，尤其重要，因为它们的耐药性菌株一旦形成，就很难治疗并且很难在医院环境根除。这样的菌株例子有耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和多药耐药性屎肠球菌(Enterococcus faecium)。用于治疗这样的耐药性革兰氏阳性病原体的主要临床有效抗生素是万古霉素。万古霉素是糖肽，并且与...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，＊＊＊（Ⅰ）其中－Ｎ－ＨＥＴ选自以下结构（Ⅰａ）－（Ⅰｆ）：－＊＊＊其中ｕ和ｖ独立为０或１； Ｒ１为（１－４Ｃ）烷基；Ｑ选自Ｑ１－Ｑ６：－＊＊＊其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、ＯＭｅ、ＳＭｅ、Ｍｅ和Ｅｔ；其中Ｂ↓［１］为Ｏ或Ｓ；其中Ｔ选自以下（ＴＡ）至（ＴＥ）的基团（其中ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１和ＣＹ２在下文定义）；（ＴＡ）Ｔ选自以下基团：－（ＴＡａ）ＡＲ１或ＡＲ３；或（ＴＡｂ）式（ＴＡｂ１）－（ＴＡｂ６）基团：－＊＊＊其中...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-2-28 60/360,9571.一种式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯， (I)其中-N-HET选自以下结构(Ia)-(If)- (Ia)(Ib) (Ic) (Id) (Ie) (If)其中u和v独立为0或1；R1为(1-4C)烷基；Q选自Q1-Q6- Q1 Q2 Q3 Q4 Q5Q6其中R2和R3独立选自H、F、Cl、CF3、OMe、SMe、Me和Et；其中B1为O或S；其中T选自以下(TA)至(TE)的基团(其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2在下文定义)；(TA)T选自以下基团-(TAa)AR1或AR3；或(TAb)式(TAb1)-(TAb6)基团- (TAb1) (TAb2) (TAb3) (TAb4) (TAb5) (TAb6)其中R6选自(适当时独立选自)氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)链烷酰基、氨基甲酰基和氰基；R4和R5独立选自氢、卤基、三氟甲基、氰基、叠氮基、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)链烷酰基、(1-4C)烷氧基羰基、苄氧基-(1-4C)烷基、(2-4C)链烷酰基氨基、羟基亚氨基、(1-4C)烷氧基亚氨基、-CONRcRv和-NRcRv，其中以上R4和R5基团中所含的任何(1-4C)烷基任选被至多3个独立选自以下的取代基取代羟基或叠氮基(这样的取代基都不在烷氧基的C1上，并且不包括偕二取代)、氧代、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烷酰氧基、羟基亚氨基、(1-4C)烷氧基亚氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷基SO2-NRv-、(1-4C)烷氧基羰基、-CONRcRv和-NRcRv(不在烷氧基的C1上，并且不包括偕二取代)；其中Rv为氢或(1-4C)烷基，Rc同下文定义；R4和R5还可独立选自(1-4C)烷基{任选被至多3个独立选自以下的基团取代羟基或叠氮基(这样的取代基都不包括偕二取代)、氧代、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烷酰氧基、羟基亚氨基、(1-4C)烷氧基亚氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷基SO2-NRv-、(1-4C)烷氧基羰基、-CONRcRv和-NRcRv(不包括偕二取代)；其中Rv为氢或(1-4C)烷基)；Rc同下文定义；且其中上一段各任选取代基中所含的任何(1-4C)烷基(当R4和R5独立为(1-4C)烷基时)本身任选被至多3个独立选自以下的基团取代羟基(不在烷氧基的C1上且不包括偕二取代)、氧代、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烷酰氧基、羟基亚氨基、(1-4C)烷氧基亚氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷基SO2-NRv-、(1-4C)烷氧基羰基、-CONRcRv和-NRcRv(不在烷氧基的C1上且不包括偕二取代)；其中Rv为氢或(1-4C)烷基，Rc同下文定义；或者R4选自以下(TAba)-(TAbc)中的一个基团，或(适当时)R4和R5之一选自以上列出的R4和R5基团，而另一个则选自以下(TAba)-(TAbc)中的一个基团-(TAba)式(TAba1)基团 (TAba1)其中Z0为氢或(1-4C)烷基；X0和Y0独立选自氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基、卤基、氰基、硝基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、RvRwNSO2-、三氟甲基、五氟乙基、(1-4C)链烷酰基和-CONRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；或X0和Y0之一选自上述X0和Y0基团，而另一个则选自苯基、苯基羰基、-S(O)q-苯基(q为0、1或2)、N-(苯基)氨基甲酰基、苯基氨基磺酰基、AR2、(AR2)-CO-、(AR2)-S(O)q-(q为0、1或2)、N-(AR2)氨基甲酰基和(AR2)氨基磺酰基；其中在(TAba)中任何苯基可以任选被至多3个独立选自以下的取代基取代(1-4C)烷基、氰基、三氟甲基、硝基、卤基和(1-4C)烷基磺酰基；(TAbb)式-≡-H或-≡-(1-4C)烷基的乙炔基；(TAbc)-X1-Y1AR2、-X1-Y1-AR2a、-X1-Y1-AR2b、-X1-Y1-AR3、-X1-Y1-AR3a或-X1-Y1-AR3b；其中X1为化学键或-CH(OH)-，Y1为-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(＝S)NH-(CH2)m-或-C(＝O)O-(CH2)m-；或者其中X1为-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-，Y1为-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(＝S)NH-(CH2)m-、-C(＝O)O-(CH2)m-或-S(O)q-(CH2)m-；或者其中X1为-CH2O-、-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-，Y1为-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-或-C(＝S)NH-(CH2)m-；此外，当X1为-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-时，则Y1为-SO2-，当X1为-CH2O-或-CH2N((1-4C)烷基)-时，则Y1为-(CH2)m-；其中n为1、2或3；m为0、1、2或3，q为0、1或2；当Y1为-(CH2)m-NH-(CH2)m-时，各个m独立选自0、1、2或3；或者(TB)T选自卤基、甲酰基或-NRv1Rw1；或选自以下基团(TBa)R10CO-、R10S(O)q-(q为0、1或2)或R10CS-，其中R10选自以下基团-(TBaa)CY1或CY2；(TBab)(1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基或2-(AR2)乙烯基；或者(TBac)(1-4C)烷基{任选被一个或多个各自独立选自以下的基团取代羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、-NRvRw、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、CY1、CY2、AR1、(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p为1或2)}；其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基；Rv1为氢、(1-4C)烷基或(3-8C)环烷基；Rw1为氢、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、甲酰基、(1-4C)烷基-CO-或(1-4C)烷基S(O)q-(q为1或2)；或者(TC)T选自式(TC1)-(TC4)基团- (TC1) (TC2) (TC3)(TC4)其中在(TC1)中＞A3-B3-为＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-，G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC2)中m1为0、1或2；＞A3-B3-为＞C＝C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-，G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC3)中m1为0、1或2；＞A3-B3-为＞C(Rq)-CH(Rr)-(Rq和Rr同时为氢时除外)或＞N-CH2-，G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；其中在(TC4)中n1为1或2；o1为1或2，n1+o1＝2或3；＞A3-B3-为＞C＝C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-，G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；Rp为氢、(1-4C)烷基(当＞A3-B3-定义这样的取代时除外)、羟基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)链烷酰氧基；其中在(TC1)、(TC2)和(TC4)中；m1、n1和o1同上文(TC)中的定义＞A3-B3-为＞N-CH2-，G为＞C(R11)(R12)、＞C＝O、＞C-OH、＞C-(1-4C)烷氧基、＞C＝N-OH、＞C＝N-(1-4C)烷氧基、＞C＝N-NH-(1-4C)烷基、＞C＝N-N((1-4C)烷基)2(G的以上最后两个(1-4C)烷基任选被羟基取代)或＞C＝N-N-CO-(1-4C)烷氧基；其中＞表示两个单键；Rq为氢、羟基、卤基、(1-4C)烷基或(1-4C)链烷酰氧基；Rr为(适当时独立为)氢或(1-4C)烷基；R11为氢、(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基、(1-4C)烷基-硫基-(1-4C)烷基或羟基-(1-4C)烷基，R12为-[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)，其中m2为0、1或2；除了用G、＞A3-B3-和Rp定义的环取代外，各个环系可以任选在与＞A3-连接原子不相邻的碳原子上进一步被至多两个独立选自以下的取代基取代(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基(包括三氟甲基)、(1-4C)烷基-硫基-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、氨基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)链烷酰基氨基、(1-4C)链烷酰基氨基-(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、ARc-氧基甲基、ARc-硫甲基、氧代(＝O)(当G为＞N-Rc且Rc为上文定义的(Rc2)基团时除外)或独立选自Rc(当这样的取代基还没有在此处的(TC)中定义时)；并且还选自羟基或卤基(只有当G为-O-或-S-时可为最后两个任选取代基)；其中ARc选自下文定义的AR1、AR2、AR2a、AR2b、CY1和CY2，Rc选自下文定义的(Rc1)至(Rc5)；或者(TD)T选自以下基团-(TDa)式(TDa1)-(TDa9)的二环螺环系- (TDa1) (TDa2) (TDa3) (TDa4) (TDa5) (TDa6)(TDa7) (TDa8) (TDa9)其中(i)A4连接基为氮原子或sp3或sp2碳原子(适当时，双键取向为任何取向)；(ii)标记*和**位置的其中一个环碳原子被一个以下基团置换-NRc-、＞CH-NHRc、＞CH-NRc-(1-4C)烷基、＞CH-CH2-NHRc、＞CH-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中中心-CH2-链接任选被(1-4C)烷基单或双取代]；前提条件是在含A4的环中，当A4为氮原子或sp2碳原子时，标记*的位置不被-NH-置换；并且在(TDa1)、(TDa4)和(TDa5)的三元环中，标记*的位置不被-NH-置换；(iii)所述环系任选(进一步)在有效环碳原子上被至多两个独立选自以下的取代基取代(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基(包括三氟甲基)、(1-4C)烷基-硫基-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、氨基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)链烷酰基氨基、(1-4C)链烷酰基氨基-(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、AR2-氧基甲基、AR2-硫甲基、氧代(＝O)(当环中包含＞N-Rc且Rc为(Rc2)时除外)，还选自羟基或卤基；Rc选自下文定义的(Rc1)-(Rc5)；或者(TDb)式(TDb1)-(TDb14)的含0、1或2个碳原子桥的7-、8-或9-元二环系-7-元环骨架 [4，1，0] [3，2，0] [3，1，1][2，2，1](TDb1)(TDb2) (TDb3) (TDb4)8-元环骨架 [3，3，0][4，2，0] [4，1，1] [3，2，1] [2，2，2](TDb5) (TDb6) (TDb7) (TDb8) (TDb9)9-元环骨架 [4，3，0] [5，2，0][4，2，1][3，3，1][3，2，2](TDb10) (TDb11) (TDb12) (TDb13) (TDb14)其中(i)含0、1或2个环氮原子(并进一步任选含O或S环杂原子)的环系，当存在环氮原子时，除了不在(TDb1)的3-元环中外，O或S杂原子可在任何位置；(ii)环系通过任一环中任何位置的[桥头位置或(TDb2)、(TDb6)和(TDb11)的4-元环中sp2碳原子除外]环氮原子或sp3或sp2环碳原子(适当时，双键取向为任何取向)连接；(iii)与连接位置不相邻的环碳原子之一被一个以下基团置换(当环中包含O或S杂原子时除外)-NRc-[不在桥头位置]、＞C(H)-NHRc、＞C(H)-NRc-(1-4C)烷基、＞C(H)-CH2-NHRc、＞C(H)-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中当置换发生在桥头位置时，就不存在括号中的氢原子，并且其中中心-CH2-链接任选被(1-4C)烷基单或二取代]；前提条件是当环系通过环氮原子或sp2碳原子连接时，-NRc-、O或S对环碳原子的任何置换距离连接位置至少两个碳原子；(iv)如同(TDa)中描述的二环螺环系，环系任选(进一步)在有效环碳原子上被取代；Rc选自下文定义的(Rc1)-(Rc5)；或者(TE)T选自以下(TE1)-(TE3)- (TE1)(TE2) (TE3)其中m为0、1或2；()n1、()o1、()n1′、()o1′、()p1和()p1′表示长度分别为n1、o1、n1′、o1′、p1和p1′的碳原子链(如同下文定义的AR1任选被取代)，并且独立为0-2，前提条件是(TE1)和(TE2)中n1、o1、n1′和o1′之和不超过8((TE1)的最大环原子数为14，(TE2)的最大环原子数为11)，(TE3)中n1、o1、n1′、o1′、p1和p1′之和不超过6(最大环原子数为12)；其中Rc选自(Rc1)-(Rc5)-(Rc1)(1-6C)烷基{任选被一个或多个(1-4C)链烷酰基取代(包括偕二取代)和/或任选被以下基团单取代氰基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、苯基(如同下文定义的AR1任选被取代)、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)；或者在(1-6C)烷基链中除第一个碳原子外的任何碳原子上，任选被一个或多个各自独立选自羟基和氟的基团取代(包括偕二取代)，和/或任选被以下基团单取代氧代、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p为1或2)}；(Rc2)甲酰基、R13CO-、R13SO2-或R13CS-，其中R13选自(Rc2a)-(Rc2e)-(Rc2a)AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；(Rc2b)(1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；(Rc2c)(1-10C)烷基{任选被一个或多个各自独立选自以下的基团取代(包括偕二取代)羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、羧基、磷酸基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酸基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任选被一个选自以下的基团取代磷酸一酰基[膦酰基-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酸一酰基[-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-[(1-4C)烷基S(O)q-的(1-4C)烷基任选被一个选自以下的取代基取代羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、磷酸基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酸基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氨基、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、羧基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-以及还有AR2和AR3基团中的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型基团]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2，q为0、1或2)以及还有AR2和AR3基团中的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型基团}；(Rc2d)R14C(O)O(1-6C)烷基，其中R14为AR1、AR2、(1-4C)烷基氨基((1-4C)烷基任选被(...
【专利技术属性】
技术研发人员：MB格拉夫斯托克，NJ黑尔斯，F雷克，F周，PR弗莱明，DR卡卡纳格，MM吉拉多特，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[]
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