环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶抑制剂制造技术

式（Ⅰ）化合物及其溶剂化物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↑［０］代表氢，卤素或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［１］代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［２］代表二环环 ＊＊＊ 该环可任选地被一个或多个选自卤素和Ｃ↓［１－３］烷基的基团取代； 和 Ｒ↑［３］代表氢或Ｃ↓［１－３］烷基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一系列四环衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们作为治疗剂的应用。更具体讲，本专利技术涉及四环衍生物，它们为环鸟苷3′，5＇-单磷酸酯特异性磷酸二酯酶(cGMP特异性PDE)的强有效选择性抑制剂，在对这种抑制有益的各种治疗领域，包括心血管疾病的治疗，具有效用。因此，本专利技术的第一方面是提供了式I化合物及其溶剂化物(如水合物) 其中R0代表氢，卤素或C1-6烷基；R1代表氢或C1-6烷基；R2代表二环环 该环可任选地被一个或多个选自卤素和C1-3烷基的基团取代；和R3代表氢或C1-3烷基。这里所用的术语“卤素”是指溴，氯，氟和碘。这里所用的术语“C1-3烷基”和“C1-6烷基”是指直链或支链烷基，如甲基，乙基，异丙基，正丁基，戊基，己基等。特别优选的一小组本专利技术化合物为其中R0代表氢的化合物。进一步优选的一小组本专利技术化合物为其中R1选自氢，甲基和异丙基的化合物。优选R2代表未取代的二环环 更进一步优选的一小组式(I)化合物为其中R3代表氢或甲基的化合物。应当理解，本专利技术包括所有上述特别优选的和优选的基团的合适组合。式(I)化合物可含有一个或多个不对称中心，因而可以以对映体或非对映异构体形式存在。应当理解，本专利技术包括式(I)化合物的这两种形式的混合物和分离的单一异构体。特别优选6R和12aR异构体。特别优选的本专利技术单一化合物包括(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-2-甲基-吡嗪并吡啶并吲哚-1，4-二酮；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-吡嗪并吡啶并吲哚-1，4-二酮；(3S，6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-3-甲基-吡嗪并吡啶并吲哚-1，4-二酮；(3S，6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-2，3-二甲基-吡嗪并吡啶并吲哚-1，4-二酮；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-2-异丙基-吡嗪并吡啶并吲哚-1，4-二酮；以及上述化合物的生理上可接受的溶剂化物(如水合物)。最特别的本专利技术化合物为(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-2-甲基-吡嗪并吡啶并吲哚-1，4-二酮及其生理上可接受的溶剂化物(如水合物)。业已证明，本专利技术化合物为cGMP特异性PDE的强有效选择性抑制剂。因此，式(I)化合物适用于治疗使用，特别是用于其中对cGMP特异性PDE的抑制具有有益价值的多种病症的治疗。由于本专利技术化合物所表现出的选择性PDE5抑制活性，使得cGMP水平增高，这样又产生有利的抗血小板、抗嗜中性白细胞、抗血管痉挛、血管舒张，促尿钠排泄和利尿活性，而且增强内皮衍生松驰因子(EDRF)、硝基血管舒张剂(nitrovasodilators)、心钠素(ANF)、脑钠素(BNP)、C型钠尿肽(CNP)和内皮依赖型松弛剂如缓激肽，乙酰胆碱和5-HT1的作用。因此，式(I)化合物在多种病症的治疗方面具有效用，这些病症包括稳定型、不稳定型和变异型(Prinzmetal)心绞痛，高血压，肺动脉高血压，充血性心力衰竭，肾衰竭，动脉粥样硬化，减少血管未闭的病症(如经皮冠状动脉成形术后的病症)，外周脉管疾病，血管疾病如Raynaud病，炎症性疾病，中风，支气管炎，慢性哮喘，变应性哮喘，变应性鼻炎，青光眼，勃起机能障碍以及以肠能动性障碍为特征的疾病(如过敏性大肠综合症)。不难理解，这里所述的治疗包括预防和治疗确定的病症。同样，不难理解，‘式(I)化合物’或其生理上可接受的盐或溶剂化物可以化合物本身的形式，或以包含有任一种上述化合物的药物组合物形式施用。因此，本专利技术的再一方面是提供了用于治疗下述病症的式(I)化合物稳定型、不稳定型和变异型(Prinzmetal)心绞痛，高血压，肺动脉高血压，肺慢性阻塞性疾病，充血性心力衰竭，肾衰竭，动脉粥样硬化，减少血管未闭的病症(如PTCA后的病症)，外周脉管疾病，血管疾病如Raynaud病，炎症性疾病，中风，支气管炎，慢性哮喘，变应性哮喘，变应性鼻炎，青光眼，勃起机能障碍或以肠能动性障碍为特征的疾病(如IBS)。本专利技术的另一方面是提供了式(I)化合物在制备治疗下述病症的药物中的应用稳定型、不稳定型和变异型(Prinzmetal)心绞痛，高血压，肺动脉高血压，肺慢性阻塞性疾病，充血性心力衰竭，肾衰竭，动脉粥样硬化，减少血管未闭的病症(如PTCA后的病症)，外周脉管疾病，血管疾病如Raynaud病，炎症性疾病，中风，支气管炎，慢性哮喘，变应性哮喘，变应性鼻炎，青光眼，勃起机能障碍或以肠能动性障碍为特征的疾病(如IBS)。本专利技术的又一方面是提供了治疗人类或非人类动物体的下述病症的方法稳定型、不稳定型和变异型(Prinzmetal)心绞痛，高血压，肺动脉高血压，肺慢性阻塞性疾病，充血性心力衰竭，肾衰竭，动脉粥样硬化，减少血管未闭的病症(如PTCA后的病症)，外周脉管疾病，血管疾病如Raynaud病，炎症性疾病，中风，支气管炎，慢性哮喘，变应性哮喘，变应性鼻炎，青光眼，勃起机能障碍或以肠能动性障碍为特征的疾病(如IBS)，该方法包括对所述人或非人类动物体施用有效量式(I)化合物。本专利技术化合物可以通过任何合适途径施用，例如，通过经口，经颊，舌下，直肠，阴道，经鼻，局部或非肠道(包括静脉内，肌内，皮下和冠内)途径施用。通常优选口服施用。对于用于治疗性或预防性治疗人类上述病症的用药来说，式(I)化合物的口服剂量一般为每70kg平均体重成人患者每天0.5-800mg。因此，对于典型的成人患者而言，单一片剂或胶囊中含有0.2-400mg混合在可药用赋形剂或载体中的活性成分，它们可以单剂量或多剂量施用，每天施用一次或多次。如果需要的话，静脉内、经颊或舌下给药的剂量一般为每单剂量0.1-400mg。实际上，最适合个体患者的实际用药方案由主治医生决定，并随特定患者的年龄，体重和反应而变化。上述剂量为平均情形下的的典型剂量，但可能存在需要较高或较低剂量范围的个体情形，所有这些均在本专利技术范围之内。对于人类使用，式(I)化合物可以单独施用，但通常是以与根据预定给药途径和标准药物实践选择的药物载体所混合的形式施用。例如，化合物可以以下述制剂形式口服，经颊或舌下给药含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂，或仅包含化合物本身或还混合有赋形剂的胶囊或卵状小体，或含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液。这些液体制剂可用可药用的添加剂如悬浮剂(如甲基纤维素，半合成甘油酯如witepsol或甘油酯混合物如杏仁油和PEG-6酯的混合物或PEG-8与甘油辛/癸酯的混合物)制备。化合物还可以通过非肠道如静脉内，肌内，皮下或冠内注射给药。对于非肠道给药，化合物最好以无菌水溶液形式施用，这种无菌水溶液中可以含有其它物质，例如盐，或单糖如甘露糖醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗压。因此，本专利技术的再一方面是提供了药物组合物，其中包括式(I)化合物以及可药用的稀释剂或载体。本专利技术的又一方面是提供了制备包含式(I)化合物的药物组合物的方法，该方法包括将式(I)化合物与可药用的稀释剂或载体一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：A·C·M·道干，F·格利堡特，
申请(专利权)人：艾科斯有限公司，
类型：发明
国别省市：