具有下式的化合物： ＊＊＊ 其中Ｘ为Ｓ、Ｏ、ＮＲ’，其中Ｒ’为Ｈ或１－６个碳原子的烷基，或 Ｘ为［Ｃ（Ｒ↓［１］）↓［２］］↓［ｎ］其中Ｒ↓［１］为Ｈ或１－６个碳原子的烷基，及ｎ为０－２之间的整数； Ｒ↓［２］为氢、１－６个碳原子的低级烷基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ↓［３］、１－６个碳原子的氟取代烷基、ＯＨ、ＳＨ、１－６个碳原子的烷氧基或１－６个碳原子的烷硫基； Ｒ↓［３］为氢、１－６个碳原子的低级烷基或Ｆ； ｍ为０－３的整数； ｏ为０－３的整数； Ｚ为－Ｃ≡Ｃ－， －Ｎ＝Ｎ－， －Ｎ＝ＣＲ↓［１］－， －ＣＲ↓［１］＝Ｎ－， －（ＣＲ↓［１］＝ＣＲ↓［１］）↓［ｎ’］－其中ｎ’为０－５的整数， －ＣＯ－ＮＲ↓［１］－， －ＣＳ－ＮＲ↓［１］－， －ＮＲ↓［１］－ＣＯ， －ＮＲ↓［１］－ＣＳ， －ＣＯＯ－， －ＯＣＯ－， －ＣＳＯ－， －ＯＣＳ－； Ｙ是苯基或萘基或选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、＊唑基、咪唑基和吡唑基的杂芳基，所述苯基和杂芳基可选被一个或两个Ｒ↓［２］基团取代，或 当Ｚ为－（ＣＲ↓［１］＝ＣＲ↓［１］）↓［ｎ’］－和ｎ’为３、４或５时，则Ｙ代表在该（ＣＲ↓［１］＝ＣＲ↓［１］）↓［ｎ’］基团和Ｂ之间的直接价键； Ａ为（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］其中ｑ为０－５，具有３－６个碳原子的低级支链烷基，具有３－６个碳原子的环烷基、具有２－６个碳原子和１或２个双键的链烯基，具有２－６个碳原子和１或２个三键的炔基； Ｂ为氢，ＣＯＯＨ或其药学上可接受的盐，ＣＯＯＲ↓［８］，ＣＯＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］，－ＣＨ↓［２］ＯＨ，ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［１１］，ＣＨ↓［２］ＯＣＯＲ↓［１１］，ＣＨＯ，ＣＨ（ＯＲ↓［１２］）↓［２］，ＣＨＯＲ↓［１３］Ｏ，－ＣＯＲ↓［７］，ＣＲ↓［７］（ＯＲ↓［１２］）↓［２］，ＣＲ↓［７］ＯＲ↓［１３］Ｏ或三－低级烷基甲硅烷基，其中Ｒ↓［７］为烷基、环烷基或含有１－５个碳原子的链烯基，Ｒ↓［８］为１－１０个碳原子的烷基或三甲基甲硅烷基烷基其中所述烷基具有１－１０个碳原子，或５－１０个碳原子的环烷基，或Ｒ↓［８］为苯基或低级烷基苯基，Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］独立为氢，１－１０个碳原子的烷基，或５－１０个碳原子的环烷基，或苯基或低级烷基苯基，Ｒ↓［１１］为低级烷基、苯基或低级烷基苯基，Ｒ↓［１２］为低级烷基，及Ｒ↓［１３］为２－５个碳原子的二价烷基，和 Ｒ↓［１４］为（Ｒ↓［１５］）↓［ｒ］－苯基，（Ｒ↓［１５］）↓［ｒ］－萘…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术的范围本专利技术涉及具有视黄醛衍生物负性激素(retinoid negative hormone)和/或视黄醛衍生物拮抗剂样生物活性的新的化合物。更准确地说，本专利技术涉及4-芳基取代苯并吡喃、4-芳基取代苯并噻喃、4-芳基取代1,2-二氢喹啉和8-芳基取代5,6-二氢萘衍生物(它们也可以被取代的3-氧代-1-丙烯基基团所取代)。这些新的化合物具有视黄醛衍生物拮抗剂样的活性，用于治疗或预防视黄醛衍生物和维生素A及维生素A的前体在哺乳动物中引起的毒性，并作为使用视黄醛衍生物治疗哺乳动物的辅助剂，以便预防或改善不需要的副作用。本专利技术还涉及视黄醛衍生物负性激素用于增加其它视黄醛衍生物和甾体激素的生物活性并抑制非配体结合视黄酸受体基础活性的用途。本专利技术的背景具有视黄醛衍生物样活性的化合物在本领域内为众所周知的，并在许多美国的和其它国家的专利中和科学出版物中已有描述。视黄醛衍生物样活性用于治疗哺乳动物包括人类，以便治愈或减轻与许多疾病有关的症状为本领域内众所周知和普遍接受。已知视黄醛衍生物(维生素A及其衍生物)具有广泛的活性，包括在不同的生物系统中对于细胞增生和分化的作用。该活性已经使得视黄醛衍生物用于治疗各种疾病，包括皮肤病和癌症。现有技术已经开发了大量的具有视黄醛衍生物样生物活性的化合物，大量的专利和化学文献介绍了这类化合物。相关的专利文献包括美国专利号4980369,5006550,5015658,5045551,5089509,5134159,5162546,5234926,5248777,5264578,5272156,5278318,5324744,5346895,5346915,5348972,5348975,5380877,5399561,5407937(转让给本申请的同一受让人)，和其中所引用的专利和出版物，它们尤其介绍或涉及具有视黄醛衍生物样生物活性的苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃和1,2,3,4-四氢喹啉衍生物。此外，几个申请是悬而未决的，它们转让给本申请的受让人，它们涉及具有视黄醛衍生物样活性的其它化合物。美国专利号4740519(Shroot et al.),4826969(Maignan et al.),4326055(Loeliger et al.),5130335(Chandraratna et al.),5037825(Klaus etal.),5231113(Chandraratna et al.),5324840(Chandraratna),5344959(Chandraratna),5130335(Chandraratna et al.)，公开的欧洲专利申请号0176034A(Wuest et al.),0350846A(Klaus et al.),0176032A(Frickel etal.),0176033A(Frickel et al.),0253302A(Klaus et al.),0303915A(Bryceet al.)，英国专利申请GB 2190378A(Klaus et al.)，德国专利申请号DE3715955A1(Klaus et al.),DE3602473Al(Wuest et al.)和下列文章J.Amer.Acad.Derm.15:756-764(1986)(Sporn et al.),Chem.Pharm.Bull.33:404-407(1985)(Shudo et al.),J.Med Chem.31:2182-2192(1988)(Kagechika et al.),Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids CRCPress Inc.1990 pp.334-335,354(Dawson et al.)中介绍或涉及包括四氢萘基部分和具有视黄醛衍生物样的或有关的生物活性的化合物。美国专利号4391731(Boller et al.)介绍了用于液晶组成中的四氢化萘衍生物。Kagechika等人在J.Med.Chem 32:834(1989)中的文章介绍了某些具有视黄醛衍生物样活性的6-(3-氧代-1-丙烯基)-1,2,3,4-四甲基-1,2,3,4-四氢化萘衍生物和相关的黄酮化合物。Shudo等人在Chem.Pharm.Bull.33:404(1985)和Jetten等人在Cancer Research 47:3523(1987)中的文章介绍或涉及其它的3-氧代-1-丙烯基衍生物(查耳酮化合物)和它们的视黄醛衍生物样的或相关的生物活性。不幸的是，具有视黄醛衍生物样活性的化合物(视黄醛衍生物)在治疗剂量水平下，也引起一些不需要的副作用，包括头痛、畸形发生、粘膜与皮肤的毒性、肌与骨骼的毒性、异常脂质血症(dyslipidemias)、皮肤刺激、头痛和对肝的毒性。这些副作用限制了视黄醛衍生物用于治疗疾病的可接受性和实用性。在本领域内现在普遍认为在哺乳动物(和其它生物)中存在两种主要类型的视黄醛衍生物受体。这两种主要类型或家族(family)的受体分别称作RARs和RXRs。在每类型内有亚型在RAR家族内，其亚型称作RAR-α、RAR-β和RAR-γ，在RXR中，其亚型为RXR-α、RXR-β和RXR-γ。这两家族受体为转录因子，根据它们的配体结合特异性可以将其彼此区分开。全反式-RA(ATRA)结合并激活一类视黄酸受体(RARs)包括RAR-α、RAR-β和RAR-γ。不同的配体9-顺式-RA(9C-RA)结合并激活RARs和视黄醛衍生物X受体(RXR)家族的成员。在本领域中也已经确定两种主要的视黄醛衍生物受体类型和几种亚型的分布在哺乳动物的各类组织和器官中是不均匀的。此外，在本领域内已经普遍认为视黄醛衍生物的许多不需要的副作用是受一种或多种RAR受体亚型介导的。因此，在视黄醛衍生物受体上具有兴奋剂样活性的化合物中，对于主要类型或家族之一的特异性或选择性及甚至对于一个受体家族中的一种或多种亚型的特异性或选择性被认为是所需要的药理学性质。最近，在本领域已经开发与RAR受体结合，而不引起所述应答即由相同受体的兴奋剂引起应答的化合物。因而，结合RAR受体而不引起“视黄醛衍生物”应答的化合物或药物为在生物测定和系统中能够(在某种程度上或多或少地)阻滞RAR兴奋剂的活性。更具体地说，就本领域内的科学和专利文献而言，公开的PCT申请WO94/14777介绍了某些与RAR视黄醛衍生物受体结合的杂环羧酸衍生物，在该申请中，据说用于治疗某些疾病例如痤疮、牛皮癣、风湿性关节炎和病毒性感染。在Yoshimura等人的文章中公开了类似的内容。Kaneko等人在Med.Chem Res.1:220-225(1991)；Apfel等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:7129-7133 Augusty1992 Cell Biology；Eckhardt等人在Toxicology Letters 70:299-308(1994)；Keidel等人在Molecular and Cellular Biology 14:287-298(1994)；和Eyrolles等人在J.Med.Chem.37:1本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：E·S·克莱恩，A·T·约翰森，A·M·斯坦德文，R·L·贝尔德，S·T·吉勒特，杨翠仙，S·纳帕尔，V·维利贡达，滕敏，R·A·钱德拉拉纳，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：
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