截短侧耳素衍生物在兽药中的用途制造技术

＊＊＊ （１） 式１化合物在治疗随着饲养密度加大而更易爆发的兽病中的用途。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及截短侧耳素衍生物。本专利技术涉及式1化合物即14-O-[1-(R)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基]-2-甲基丙-2-基硫代乙酰基]截短侧耳素(multilin)以游离碱或兽药可接受盐的形式在治疗随着饲养密度加大而更易爆发的兽病中的兽药用途，以下简称为“本专利技术的用途”。 式1化合物的游离碱或兽药可接受盐(Econor)下文简称为“本专利技术的活性剂”。它优选指化合物的盐尤其是盐酸盐。其盐酸盐的通用名为valnemulin盐酸盐。术语“治疗”应理解为预防治疗和祛病治疗。在例如欧洲专利153277和其同族专利例如USP4675330中特别在其实施例12中描述了式1化合物的游离碱或化学治疗或兽药可接受盐。从其中进一步得知，-在约0.008-25μg/ml浓度时在体外抑制不同细菌的活性；-在约0.008-0.5μg/ml浓度时在体外抑制支原体属和衣原体属细菌的活性；-以约12-50mg/kg体重剂量给药时在小鼠体内抑制不同细菌菌株和在母鸡体内抑制支原体属菌株的活性；-以约20-150mg/kg剂量喂食给药时抗-寄生虫尤其是在家禽体内抗球虫类寄生虫的活性；-以约10-50mg/kg剂量喂食给药时在母鸡和猪体内促进生长的活性，因此此化合物通常可以用作具有抗菌活性的抗生素、兽药用活性剂，尤其是治疗家禽球虫病的化学治疗剂和母鸡、猪的生长促进剂。现在已经惊奇地发现，本专利技术的活性剂在治疗随着饲养密度加大而更易爆发的兽病方面特别有效，例如由猪肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎、由猪痢疾小蛇菌(从前称为密螺旋体)感染引起的猪痢疾、与Serpulina(小蛇菌属)Pilosicoli感染有关的猪结肠炎(结肠发炎)、与Lawsonia(散末花属)intracellularis感染有关的猪回肠炎(猪增生性肠病；猪肠内腺上皮增生)、与鸡败血支原体感染有关的家禽慢性呼吸疾病和关节炎、与出血败血性巴斯德氏菌、大叶性肺炎嗜血杆菌放线杆菌(嗜血杆菌属)和/或副猪嗜血菌感染有关的猪继发性肺炎、与溶血巴斯德氏菌感染有关羔羊、绵羊和牛肺炎(船热、Transit Fever、小牛呼吸综合征、牛巴斯德氏菌肺炎)和与猪关节液支原体感染有关的猪多关节炎。更另人惊奇的是，本专利技术发现细菌对此药物的抗药性非常低。因此本专利技术涉及如上面所述的兽药用途。本专利技术也涉及本专利技术的活性剂在制造被用来治疗随着饲养密度加大而更易爆发的兽病的药物中的用途。本专利技术进一步涉及一种治疗随着饲养密度加大而更易爆发的兽病的方法，包括将本专利技术的活性剂以有效治疗剂量对需要治疗的动物给药。本专利技术进一步涉及一种治疗随着饲养密度加大而更易爆发的兽病的兽药用制剂，包括式1化合物的游离碱或兽药可接受盐与至少一种兽药可接受载体或稀释剂。本专利技术进一步涉及一种制备具有如上所述用途的药物的方法，包括将本专利技术的活性剂与至少一种兽药可接受载体或稀释剂混合。患有随着饲养密度加大而更易爆发的兽病的动物可能例如还没有用本专利技术的活性剂进行抗菌治疗或没有用本专利技术的活性剂来促进生长。A)猪肺炎支原体感染猪肺炎支原体感染可以用常规方法诊断，例如在兽医手册如Taylor,D.J.，在猪疾病(Pig Diseases),6th Ed.(1995),Publ.D.J.Taylor,Glasgow,U.K.164-165页中所描述的方法。本专利技术的活性剂对于此用途有益的活性确定如下1．体外活性本试验包括从暴发地方性肺炎的不同兽群中分离到的10个野生株(field strain)和典型菌株“J”。将分离物过滤-克隆，用平板生长抑制试验鉴定，在第7到第10个子代中使用。测定最低抑菌浓度(MIC)的试验在液体培养基(Friis,N.F.等人,Acta Vet.Scand.32425-429)中进行，培养基在1.8ml试管中，含有2倍浓度的valnemulin和硫粘菌素延胡索酸氢盐。将支原体接种在10倍稀释液中，在接种有102-104成色单位的试管中用肉眼读取培养物中细菌的生长。初次读取在2-4天后进行，最后一次读取在10-14天后当进一步的颜色变化不再发生时进行。MIC被确定为试验中的化合物与对照组相比呈现出抑制生长的作用的最低浓度(Friis,N.F.和Szancer,J.,Acta Vet.Scand.35 389-394)。试验结果呈现在表1中表1MIC(μg/ml)< >*含有典型菌株ch=盐酸盐hfu=延胡索酸氢盐在最初和最后的读取中，试验中所有的猪肺炎支原体菌株对Valnemulin都高度敏感，MIC值比硫粘菌素低10-40倍，使得此化合物特别适于在受感染兽群中治疗这种兽病。2．体外活性在感染猪地方性肺炎(EPP)的不同兽群中，从猪的肺部取得组织样本。样本放置于干冰中保存。通过在支原体试验琼脂中直接培养而使猪肺炎支原体从新鲜的切开的肺组织中活化。这种从其他能快速生长的支原体菌种例如经常在EPP肺样本中存在的猪鼻支原体中克隆的技术使猪肺炎支原体菌落能被识别并且能被迅速分离。将分离物再次培养并用平板生长抑制试验鉴定，生长抑制试验使用接种过猪肺炎支原体NCTC10110的兔子的特异抗血清。用来抗菌接种的培养物在支原体试验肉汤中制备，在有氧、36℃条件下培养。一种商业上可获得的固体介质(支原体试验有限公司)被用来从肺组织中分离猪肺炎支原体。一种含有酚红和葡萄糖的液体介质(支原体试验有限公司)被用来做MIC测定。试验化合物的储备溶液用去离子水制备成1mg/ml的浓度，通过0.2μ孔径的过滤膜(Sartorius Minisart,N)进行过滤灭菌，-20℃下贮存。在MIC测定试验中，此储备溶液在液体介质中稀释以达到所要求的最终浓度的2倍。MIC测定试验依据Tanner&amp;Wu,Avian Diseases 36(1992)714-717中描述的方法进行。能积极生长的接种培养物从1ml贮存在-70℃的等分试样的肉汤培养基中或从在-70℃贮存在琼脂上的培养基中制备。这种接种培养物被稀释到滴定指标为103-105变色单位/ml。0.1ml等分试样的接种物与0.1ml等分试样的抗菌素稀释液在微滴定孔中混合。每个微滴定板含有pH为6.8的未接种介质(猪肺炎支原体)(终点对照组)和不含有抗菌素的接种对照组。所有的培养皿用胶粘膜密封并在有氧条件、36℃条件下培养。当接种对照组中的颜色改变与终点对照组中pH值相匹配时，记录MICs。MIC是不呈现出任何颜色改变的最低浓度。Valnemulin和两个参照化合物硫粘菌素和enrofloxacin的试验结果呈现在表2中表2猪肺炎支原体的10个野生株分离物的体外敏感度< >所有的菌株对Valnemulin都高度敏感。大多数菌株对enrofloxacin表现出了很好的敏感性，但对于个别菌株，valnemulin的MIC至少低5倍，甚至对enrofloxacin敏感性达到0.0025μg/ml的菌株也是如此。这些结果证实了野生株分离物对valnemulin极度敏感。3．抗药性的形成猪肺炎支原体参照菌株NCTC10110(从英国伦敦国家典型培养物保藏中心中得到的，)和一种最近得到的野生株分离物(MEVT G23)在含有酚红的支原体葡萄糖肉汤培养基中在有氧、36℃条件下培养本文档来自技高网...

【技术保护点】
式１化合物以游离碱或兽药可接受盐的形式在治疗随着饲养密度加大而更易爆发的兽病中的用途。 ＊＊＊ （１）。

【技术特征摘要】
GB 1996-7-4 9614012.4;GB 1996-7-4 9614013.2;GB 1991．式1化合物以游离碱或兽药可接受盐的形式在治疗随着饲养密度加大而更易爆发的兽病中的用途。2．根据权利要求1的式1化合物以游离碱或兽药可接受盐的形式在治疗由猪肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎中的用途。3．根据权利要求1的式1化合物以游离碱或兽药可接受盐的形式在治疗与Serpulina pilosicoli感染有关的猪结肠炎中的用途。4．根据权利要求1的式1化合物以游离碱或兽药可接受盐的形式在治疗与Lawsonia intracellularis感染有关的猪回肠炎中的用途。5．根据权利要求1的式1化合物以游离碱或兽药可接受盐的形式在治疗与鸡败血支原体感染有关的家禽慢性呼吸疾病和关节炎中的用途。6．根据权利要求1的式1化合物以游离碱或兽药可接受盐的形式在治疗由出血败血性巴...

【专利技术属性】
技术研发人员：DGS布克，PH里普雷，E茨斯尔，
申请(专利权)人：生物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]