用作抗肿瘤剂的芳磺酰基咪唑啉酮衍生物制造技术

下式（Ⅰ）所表示的芳磺酰基咪唑啉酮衍生物、其可药用盐或立体异构体： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： ＊ 表示单键或双键， Ｒ↓［１］ 表示氢或甲基， Ｒ↓［２］ 表示氯乙酰基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基氨基乙酰基；烯丙氨基乙酰基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧羰基；烟酰基；呋喃酰基；噻吩酰基；苯甲酰基，所述苯甲酰基可以被如下基团取代：卤素、硝基、氰基、可被非极性氨基酸残基取代的氨基、羟基、可以彼此独立地被卤素、乙氧基或氯乙酰氨基取代的甲基或甲氧基；或 ＊＊＊（其中，Ｘ表示氧或硫原子，Ｒ↓［３］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、烯丙基、氯乙酰基或环己基，或可以被甲氧基、氟、甲基、氨基或甲硫基取代的苯基）。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有很强的抗肿瘤活性的新型芳磺酰基咪唑啉酮衍生物。更具体地讲，本专利技术涉及下式(I)所表示的新型芳磺酰基咪唑啉酮衍生物及其可药用盐或立体异构体，与已知的磺酰脲抗肿瘤剂相比，该化合物具有更高的抗肿瘤活性和较少的副作用， (I)其中 表示单键或双键，R1表示氢或甲基，R2表示氯乙酰基；C1-C5烷基氨基乙酰基；烯丙氨基乙酰基；C1-C4烷氧羰基；烟酰基；呋喃酰基；噻吩酰基；苯甲酰基，所述苯甲酰基可以被如下基团取代卤素、硝基、氰基、可被非极性氨基酸残基取代的氨基、羟基、可以彼此独立地被卤素、乙氧基或氯乙酰氨基取代的甲基或甲氧基；或 (其中，X表示氧或硫原子，R3表示C1-C4烷基、烯丙基、氯乙酰基或环己基，或可以被甲氧基、氟、甲基、氨基或甲硫基取代的苯基)。本专利技术还涉及式(I)化合物的制备方法、可用于制备所需式(I)化合物的新中间体以及含有式(I)化合物作为活性成分的抗肿瘤组合物。
技术介绍
多种具有不同活性的磺酰脲类化合物是本领域已知的。其中有些化合物具有降血糖活性、有些具有除草活性，还有一些具有抗真菌活性。最近，在许多文献中还报道了某些二芳基磺酰脲类化合物具有抗肿瘤活性(参见，美国专利4845128(1989)；欧洲专利公开号0222475(1987年5月20日公开)；欧洲专利公开号0291269(1988年11月17日公开)；欧洲专利公开号0467613(1992年1月22日公开)；Grindey等，美国癌症研究联合会(American Association of CancerResearch)，27277(1986)；Houghton等，癌症化疗和药理学(CancerChemotherapy and Pharmacology)，2584-88(1989))。下式(II)所示的磺氯苯脲[N-(2，3-二氢茚-5-磺酰基)-N-(4-氯苯基)脲；LY186641]是已知的抗肿瘤二芳基磺酰脲类化合物的典型例子，目前已开始进行I期临床实验(参见，癌症研究(Cancer Res.)，49，5217-5220，1989) (II)具体地讲，已报道了该化合物对于难以治愈的实体瘤具有很强的抗肿瘤活性(参见药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1990，33，2393)。尽管该化合物的作用机制目前仍不清楚，但其对实体瘤和人肿瘤异种移植物具有非常广谱的活性，并且还具有某些其它临床活性。此外，磺氯苯脲不会产生严重的副作用，例如使用其它抗肿瘤剂时会经常遇到的骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发、粘膜炎和肝脏毒性，而仅表现出很弱的副作用例如由苯胺类代谢物所引起的贫血或高铁血红蛋白血症。本专利技术的公开上述结果促使本专利技术人开始研究对实体瘤的抗肿瘤活性优于磺氯苯脲并且不会产生可引起上述副反应的苯胺类代谢物的新型芳基磺酰脲衍生物。结果发现，以上所定义的式(I)的芳磺酰基咪唑啉酮衍生物可以满足上述目的，由此完成了本专利技术。因此，本专利技术的目的是提供下式(I)所表示的新型芳磺酰基咪唑啉酮衍生物或其可药用盐或立体异构体 (I)其中 表示单键或双键，R1表示氢或甲基，R2表示氯乙酰基；C1-C5烷基氨基乙酰基；烯丙氨基乙酰基；C1-C4烷氧羰基；烟酰基；呋喃酰基；噻吩酰基；苯甲酰基，所述苯甲酰基可以被如下基团取代卤素、硝基、氰基、可被非极性氨基酸残基取代的氨基、羟基、可以彼此独立地被卤素、乙氧基或氯乙酰氨基取代的甲基或甲氧基；或 (其中，X表示氧或硫原子，R3表示C1-C4烷基、烯丙基、氯乙酰基或环己基，或可以被甲氧基、氟、甲基、氨基或甲硫基取代的苯基)。在式(I)化合物取代基的定义中，单独使用或以组合术语如“烷基氨基乙酰基”的形式使用的术语“烷基”是指直链或支链、饱和的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基或其异构体等；单独使用或以组合术语如“烷氧羰基”的形式使用的术语“烷氧基”是指直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基或其异构体等；术语“卤素”是指氟或氯。此外，术语“非极性氨基酸残基”是指带有非极性侧链的氨基酸残基，例如氨基乙酰基、2-氨基丙酰基、2-氨基-3-甲基丁酰基、2-氨基-4-甲基戊酰基、2-氨基-4-甲硫基丁酰基、吡咯烷-2-基羰基、2-氨基-3-苯基丙酰基等。本专利技术的另一个目的是提供式(I)所示的新型芳磺酰基咪唑啉酮衍生物或其可药用盐或立体异构体的制备方法，其中a)将下式(III)所示的化合物 (III)与下式(IV)所示的化合物反应R2-Y(IV) 生成下式(I)所示的化合物 (I)在以上各式中，R1和R2分别如上所定义，Y表示活泼的离去基；或者b)将下式(III)所示的化合物或其盐 (III)与下式(V)所示的化合物反应R3NC＝X(V)生成下式(Ia)所示的化合物 (Ia) 在以上各式中，R1、R3和X分别如上所定义；或者c)将下式(Ib)所示的在二氢吲哚基团的1-位带有对硝基苯甲酰基的化合物 (Ib)还原生成下式(Ic)所示的化合物 (Ic)将制得的式(Ic)所示的化合物或其盐与下式(VI)所示的其中的氨基部分被叔丁氧羰基保护了的氨基酸缩合R4-tBOC(VI)，然后脱保护生成下式(Id)所示的化合物 (Id) 在以上各式中，tBOC表示叔丁氧羰基，R4表示非极性氨基酸残基。在上述方法(a)和(b)中用作原料的式(III)化合物本身也是新的化合物。因此，本专利技术的又一个目的是提供式(III)化合物及其制备方法。本专利技术的另一个目的是提供含有治疗有效量的以上所定义的式(I)化合物作为活性成分并且含有可药用载体的抗肿瘤组合物。本专利技术的最佳实施方式本专利技术的式(I)化合物中，优选的化合物包括如下化合物，其中a) 是单键或双键，R1是氢或甲基，R2是氯乙酰基、C1-C5烷基氨基乙酰基、烯丙氨基乙酰基、C1-C4烷氧羰基、烟酰基、呋喃酰基、噻吩酰基或苯甲酰基，所述苯甲酰基可以被如下基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、可以彼此独立地被卤素、乙氧基或氯乙酰氨基取代的甲基或甲氧基、b) 是单键或双键，R1是氢，R2是 (其中，X是氧或硫原子，R3是C1-C4烷基、烯丙基、氯乙酰基或环己基，或可以被甲氧基、氟、甲基、氨基或甲硫基取代的苯基)；和c) 是单键，R1是氢，R2是 (其中，R4是氢或非极性氨基酸残基)，并且带有苯基的咪唑啉酮环的C-4具有(S)-立体异构体构型。式(I)所示化合物的典型例子包括 4-苯基-1-(N-乙氧羰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；4-苯基-1-(N-乙基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；4-苯基-1-(N-乙基氨基甲酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；4-苯基-1-(N-丙基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；4-苯基-1-(N-丙基氨基甲酰基-2-甲基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；4-苯基-1-(N-异丙基氨基甲酰基二氢吲哚-5-磺酰基)-2-咪唑啉酮；4-苯基-1-(N-异丙基氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下式(I)所表示的芳磺酰基咪唑啉酮衍生物、其可药用盐或立体异构体(I)其中表示单键或双键，R1示氢或甲基，R2表示氯乙酰基；C1-C5烷基氨基乙酰基；烯丙氨基乙酰基；C1-C4烷氧羰基；烟酰基；呋喃酰基；噻吩酰基；苯甲酰基，所述苯甲酰基可以被如下基团取代卤素、硝基、氰基、可被非极性氨基酸残基取代的氨基、羟基、可以彼此独立地被卤素、乙氧基或氯乙酰氨基取代的甲基或甲氧基；或其中，X表示氧或硫原子，R3表示C1-C4烷基、烯丙基、氯乙酰基或环己基或是可以被甲氧基、氟、甲基、氨基或甲硫基取代的苯基。2.权利要求1的化合物，其中是单键或双键，R1是氢或甲基，R2是氯乙酰基、C1-C5烷基氨基乙酰基、烯丙氨基乙酰基、C1-C4烷氧羰基、烟酰基、呋喃酰基、噻吩酰基或苯甲酰基，所述苯甲酰基可以被如下基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、可以彼此独立地被卤素、乙氧基或氯乙酰氨基取代的甲基或甲氧基。3.权利要求1的化合物，其中，是单键或双键，R1是氢，R2是其中，X是氧或硫原子，R3是C1-C4烷基、烯丙基、氯乙酰基或环己基或是可以被甲氧基、氟、甲基、氨基或甲硫基取代的苯基。4.权利要求1的化合物，其中，是单键，R1是氢，R2是其中，R4是氢或非极性氨基酸残基，并且带有苯基的咪唑啉酮环的C-4具有(S)-立体异构体构型。5.下式(I)的芳磺酰基咪唑啉酮衍生物、其可药用盐或立体异构体的制备方法(I)式中的R1和R2分别如权利要求1所定义，其中，a)将下式(III)所示的化合物(III)与下式(IV)所示的化合物反应R2-Y(IV)生成下式(I)所示的化合物(I)在以上各式中，R1和R2分别如权利要求1所定义，Y表示活泼的离去基；或者b)将下式(III)所示的化合物或其盐(III)与下式(V)所示的...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹晟俊，郑龙浩，李文善，崔东洛，李定娥，李喜顺，尹惠兰，李根，文恩伊，黄贤淑，崔青夏，郑商宪，
申请(专利权)人：同和药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：