用作α-2肾上腺素能受体兴奋剂的5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及如权利要求所述具有结构式（Ⅰ）的化合物，及其对映体、光学异构体、立体异构体、非对映体、互变异构体、加成盐、可生物水解的酰胺和酯，以及含该新颖化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及使用该化合物预防或治疗受α－２肾上腺素能受体调节的疾病。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑化合物。发现这类化合物是α-2肾上腺素能受体兴奋剂并可用于治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病。
技术介绍
在参考文献Ruffolo，R.R.，A.J.Nichols，J.M.Stadel，& J.P.Hieble，“α-2肾上腺素能受体兴奋剂亚型的药理学和治疗应用”，Annual Review of Pharmacology &Toxicology，Vol.32(1993)pp.243-279中，揭示了有关α-2肾上腺素能受体兴奋剂的治疗适应症。有关α肾上腺素能受体、兴奋剂和拮抗剂以及有关结构上与本专利技术化合物相关的化合物的一般信息，揭示在如下文献中Timmermans，P.B.M.W.M.，A.T.Chiu & M.J.M.C.Thoolen，“12.1 α-肾上腺素能受体”，综合药物化学(Comprehensive Medicinal Chemistry)，Vol.3，Membranes & Receptors，P.G.Sammes & J.B.Taylor编辑，Pergamon Press(1990)，pp.133-185；Timmermans，P.B.M.W.M.& P.A.van Zwieten，“α-肾上腺素能受体兴奋剂和拮抗剂”，未来的药物(Drugs of the Future)，Vol.9，No.1，(1984年1月)，pp.41-55；Megens，A.A.H.P.，J.E.Leysen，F.H.L.Awouters & C.J.E.Niemegeers，“用于评价试验化合物的α1和α2-选择性的体内和体外药理过程的进一步确认(2)α-肾上腺素能受体兴奋剂”，欧洲药理学杂志(European Journal of Pharmacology)，Vol.129(1986)，pp.57-64；Timmermans P.B.M.W.M.，A.de Jonge，M.J.M.C.Thoolen，B.Wilffert.H.Batink &P.A.van Zwieten，“α-肾上腺素能受体活性与α-肾上腺素能受体兴奋剂和拮抗剂结合亲和性间的定量关系”，药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，Vol.27(1984)pp.495-503；van Meel，J.C.A.，A.de Jonge，P.B.M.W.M.Timmermans & P.A.van Zwieten，“血压正常的老鼠中外周α-1和α-2肾上腺素能受体的某些α-肾上腺素能受体兴奋剂的选择性”，药理学和实验治疗杂志(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics)，Vol.219，No.3(1981)，pp.760-767；Chapleo，C.B.，J.C.Doxey P.L.Myers，M.Myers，C.F.C.Smith & M.R.Stillings，“1，4-二噁烷基取代对一些标准α-肾上腺素能受体试剂的肾上腺素能受体活性的影响”，欧洲药物化学杂志(European Journal of Medicinal Chemistry)，Vol.24(1989)，pp.619-622；Chapleo，C.B.，R.C.M.Butler，D.C.England，P.L.Myers，A.G.Roach，C.F.C.Smith，M.R，Stillings & I.F.Tulloch，“α2-肾上腺素能受体部分兴奋剂可乐定(clonidine)的杂芳族类似物”，药物化学杂志，Vol.32(1989)，pp.1627-1630；Clare，K.A.，M.C.Scrutton & N.T.Thompson，“Effects of α2-AdrenoceptorAgonists and of Related Compounds on Aggregation of.and on Adenylate CyclaseActivity in，Human Platelets”，英国药理学杂志(British Journal of Pharmacology)，Vol.82(1984)，pp.467-476；1975年6月17日授予Danielewicz，Snarey & Thomas的美国专利No.3,890,319和1992年2月25日授予Gluchowski的美国专利No.5,091,528。1996年2月15日公布的Synaptic Pharmaceutical Corporation的PCT申请WO96/04270公开了一种据说适合于作为止痛剂、麻醉剂或镇静剂的苯并咪唑化合物。尽管所公开的化合物在结构上可能与本专利技术化合物相似，但是当治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病时，这类化合物无活性或未形成所需的特效。例如，对用于治疗据说受外周α-2肾上腺素能受体的活性调节的疾病的化合物，镇痛和麻醉活性是不合需求的副作用。例如，许多已被发现是有效的鼻减充血剂的化合物常发现有不利的副作用，如在全身有效剂量下会导致高血压和失眠。另外，其它类型的药物，如抗组胺剂(例如二苯基羟基胺)通常会产生睡意(即轻微镇静作用)。因此，需要新的药物，它们能缓解鼻塞但不会产生这些不利的副作用。所有的受α-2肾上腺素能受体调节的疾病均有这种要求。本专利技术通过提供无不利副作用的选择性α-2兴奋剂来满足这种要求。专利技术目的本专利技术的一个目的是提供可用来治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病的化合物和组合物。本专利技术另一个目的是提供一类新颖的化合物，它们具有预防或治疗鼻塞、中耳炎、窦炎的主要活性，而没有不利的副作用。本专利技术另一个目的是提供用于治疗咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和/或哮喘的新化合物。本专利技术另一个目的是提供用于治疗与交感神经系活性有关的疾病和失调的新颖化合物。所述疾病和失调包括良性前列腺炎肥大、心血管疾病，所述心血管疾病包括心肌局部缺血、心脏再灌注损伤、心绞痛(angina)、心律失常、心力衰竭和高血压。本专利技术另一个目的是提供用于治疗眼科疾病(如眼压过高、青光眼、眼充血、结膜炎和眼色素层炎)的新颖化合物。本专利技术另一个目的是提供用于治疗胃肠疾病[如腹泻、过敏性肠综合症、胃酸过多症(酸过多)和消化器官溃疡(溃疡)]的新颖化合物。本专利技术另一个目的是提供用于治疗偏头痛的新颖化合物。本专利技术另一个目的是提供用于治疗疼痛、药物滥用和/或戒断服药的新颖化合物。本专利技术再一个目的是提供通过口服、非肠道、鼻内和/或局部给药时具有良好活性的这类化合物。专利技术概述本专利技术涉及具有下列结构式的化合物本专利技术涉及具有下列结构式的化合物及其对映体、光学异构体、立体异构体、非对映体、互变异构体、加成盐、可生物水解的酰胺和酯、以及含这些新颖化合物的药物组合物，和这些化合物用于预防或治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病的用途 式I式中，a)R1是氢、C1-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物：＊＊＊ 式Ⅰ式中，ａ）Ｒ↓［１］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基或烯基、环丙基或卤素；ｂ）Ｒ↓［２］是卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基或烯基；ｃ）Ｒ↓［３］是氢；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、烯基或炔基； 环丙基、环烯基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷硫基或烷氧基；羟基、硫基、硝基、氰基、氨基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基氨基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］二烷基氨基和卤素；ｄ）Ｒ↓［４］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；ｅ）Ｒ↓［５］选自氢和甲基； 以及其对映体、光学异构体、立体异构体、非对映体、互变异构体、加成盐、可生物水解的酰胺或酯。

【技术特征摘要】
US 1997-4-15 60/042,3161.一种下式的化合物式I式中，a)R1是氢、C1-C3烷基或烯基、环丙基或卤素；b)R2是卤素、C1-C3烷基或烯基；c)R3是氢；C1-C3烷基、烯基或炔基；环丙基、环烯基；C1-C3烷硫基或烷氧基；羟基、硫基、硝基、氰基、氨基；C1-C3烷基氨基或C1-C3二烷基氨基和卤素；d)R4是氢或C1-C3烷基；e)R5选自氢和甲基；以及其对映体、光学异构体、立体异构体、非对映体、互变异构体、加成盐、可生物水解的酰胺或酯。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R3是氰基、卤素或氢，R5是氢。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物是4，6-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：TL卡皮斯，SE波格丹，GE米尔林，N尼古拉德斯，RT亨利，RJ谢尔登，
申请(专利权)人：普罗克特和甘保尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]