2-{4-[4-(4,5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]-1-哌嗪基}-5-氟嘧啶,其制备方法及其用途技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物２－｛４－［４－（４，５－二氯－２－甲基咪唑－１－基）丁基］－１－哌嗪基｝－５－氟嘧啶及其生理可接受盐。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]-1-哌嗪基}-5-氟嘧啶，其制备方法及其治疗用途从以及其生理可接受的盐，其制备方法，及其在人类和/或兽类治疗中作为药物的应用，以及含有它们的药物组合物。 本申请人的专利EP382637和EP497659公开了多种具有抗焦虑和/或镇静作用的嘧啶基哌嗪基烷基唑衍生物。虽然专利EP382637要求保护嘧啶的5位被卤原子取代的嘧啶基哌嗪基烷基唑衍生物，但是此类化合物的实例只公开了两例，而且这两种情况都仅涉及溴原子。本申请人现在发现在嘧啶的5位引入氟原子取代基，特别是其中唑是被一个甲基在2位和被两个氯原子在4和5位三取代的咪唑时，得到了作为本专利技术主题的化合物，此化合物具有优异的生物性质，使其特别适用于人和/或兽类治疗应用。具体地讲，作为本专利技术主题的该化合物适用作止吐剂用于抗晕船(运动引起的恶心)，用作抗抑郁剂或抗焦虑剂，作为胃酸分泌或强迫性神经症抑制剂，用于包括人在内的哺乳动物的恐慌发作和睡眠窒息中。按照本专利技术，通过下述方法之一能制备化合物2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]-1-哌嗪基}-5-氟嘧啶及其生理可接受盐a)8-(5-氟-2-嘧啶基)-8-氮杂-5-氮鎓杂螺[4.5]癸烷与4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑在碳酸钾存在下，在偶极质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中反应。该反应温度可以在70℃至溶剂的回流温度之间变化，且 其中R22、R23或R24各自独立地是如上R1所定义的；和 表示下式的六个杂环之一 IE具有下列结构 合物蒸发至干，并将所得粗品再溶解于氯仿中，用水反复洗涤。将此有机相干燥并蒸发，然后将所得粗品通过硅胶柱色谱纯化。得到3.3g(收率85％)油状2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-5-氟嘧啶。IR(膜)，cm-12944，1610，1555，1503，1449，1402，1361，1243，786.RMN′-H(CDCl3，300MHz)，δ1,54(m，2H)，1,73(m，2H)，2,34(s，3H)，2,38(m，2H)，2,43(m，4H)，3,74(m，4H)，3,85(m，2H)，8,15(s，2H).实施例2-制备2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-5-氟嘧啶将3.5g(0.02mol)5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶、6.04g(0.025mol)1-(4-氯丁基)-4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑和4.14g(0.03mol)碳酸钾在200ml二甲基甲酰胺中的混合物维持回流12小时。随后将此混合物蒸发至干，并将所得粗品再溶解于氯仿中，用水反复洗涤。将此有机相干燥并蒸发，然后将所得粗品通过硅胶柱色谱纯化。得到6.4g(收率83％)油状2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-5-氟嘧啶。IR(膜)，cm-12944，1610，1555，1503，1449，1402，1361，1243，786.RMN′-H(CDCl3，300MHz)，δ1,54(m，2H)，1,73(m，2H)，2,34(s，3H)，2,38(m，2H)，2,43(m，4H)，3,74(m，4H)，3,85(m，2H)，8,15(s，2H).实施例3-制备2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-5-氟嘧啶柠檬酸盐将1.1g(5.2mmol)柠檬酸一水合物加入到2g(5.2mol)2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-5-氟嘧啶的无水乙醇溶液中。一段时间后，沉淀出2.72g(收率91％)2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-5-氟嘧啶柠檬酸盐固体，M.p.为151-153℃。IR(KBR)，cm-13780-2270(bb)，1707，1616，1482，1429，1375，1244，1214.RMN′-H(DMSO-d6，300 MHz)，δ1,53(m，2H)，1,66(m，2H)，2,33(s，3H)，2,53-2,74(a.c.，10H)，3,75(m，4H)，3,94(t，J＝7，2Hz，2H)，8,46(s，2H).止吐活性按照Costall等描述的方法(神经药学，1986，25，959-961)研究本专利技术获得的化合物对白鼬恶心所产生的作用。将两种性别的白鼬(0.7至1.4kg)单独地放在温度为21±1℃的笼中并正常喂养。在用硫酸铜(CuSO4·5H2O；100mg/kg胃内给药)或顺铂(10mg/kg，由颈部固定插管给药)处理前15分钟，皮下给药本实施例的化合物或载体以便进行预处理。在动物开始呕吐时对动物进行观察，硫酸铜组观察30分钟，顺铂组观察240分钟。呕吐的特征是节律性腹部收缩，还会排出固体或液体物质(呕吐)或不通过口排出物质(恶心)。记录恶心或呕吐的发作次数。实施例3的化合物能够缓解由硫酸铜引起的恶心，并抑制由顺铂引起的恶心。a)硫酸铜化合物剂量(mg/kg，皮下给药) 恶心/呕吐的发作次数载体 - 8.2±1.4实施例3 0.001 7.4±1.2(NS)0.01 3.2±0.6(*)0.1 1.0±0.2(*)1 1.7±0.3(*)(*)与对照载体数值相比p＜0.05b)顺铂化合物剂量(mg/kg，皮下给药)恶心/呕吐的发作次数载体 - 14.2±1.9实施例3 0.001 13.8±2.4(NS)0.01 6.5±3.1(*)0.1 3.1±2.9(*)1 3.0±2.0(*)(*)与对照载体数值相比p＜0.05对鼩鼱进行的晕动病研究按照N.Matsuki等描述的方法(“呕吐机理与控制”，John LibbeyEmotex，1992，233，323-329)研究本实施例3的化合物对鼩鼱进行的晕动病(眩晕)所产生的作用。重58-72g的雄性鼩鼱3只一组关在笼中，让它们自由获得固体食物和水。试验前1小时，在它们的笼中放猫粮。试验开始时，通过腹膜内给药待测产物对动物进行处理。30分钟后，把它们分别置于试验盒中(15×15×10cm)，此盒与马达连接，使它们以某一频率向前并向后转几圈，以便引起恶心(晕动病)。此频率是1赫兹，位移距离为4cm。将这些动物在此试验盒中放30分钟，以便它们适应环境，然后开始将这些笼子活动20分钟，以便确定是否产生恶心(没有从消化道中排出物质)及呕吐(从消化道中排出物质)症状。通过腹膜内给药0.01至10mg/kg实施例3的化合物可明显地抑制由运动引起的恶心(晕动病)，缓解恶心和呕吐。化合物 剂量(mg/kg，腹膜内给药) 恶心/呕吐的发作次数载体 - 10.0±1.39实施例3 0.0018.38±1.41(NS)0.01 0.33±0.21(*)0.1 2.17±0.83(*)1.0 0.33±0.21(*)10.0 0±0(*)(*)与对照载体数值相比p＜0.0001抗焦虑和抗抑郁活性抗焦虑和抗抑郁活性由这些新化合物对5HT1A5-羟色胺受体的亲和性(D.A.Glitz，Grugs，1本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的２－｛４－［４－（４，５－二氯－２－甲基咪唑－１－基）丁基］－１－哌嗪基｝－５－氟嘧啶化合物及其生理可接受的盐：＊＊＊。

【技术特征摘要】
FR 1997-6-2 97/06,7381.下式的2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]-1-哌嗪基}-5-氟嘧啶化合物及其生理可接受的盐2.权利要求1所述化合物的生理可接受盐，例如2-{4-[4-(4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-5-氟嘧啶柠檬酸盐。3.权利要求1或2的化合物的制备方法，其特征在于进行下列操作之一a)8-(5-氟-2-嘧啶基)-8-氮杂-5-氮鎓杂螺[4.5]癸烷与4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑在碳酸钾存在下，在偶极质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中反应；该反应温度可以在70℃至溶剂的回流温度之间变化，且此反应时间为3至48小时，b)5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶与1-(4-氯丁基)-4，5-二氯-2-甲基-1H-咪...

【专利技术属性】
技术研发人员：R默克斯威阿德尔，J菲里卡拉科斯坦萨，
申请(专利权)人：埃斯蒂文博士实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]