作为神经激肽拮抗剂的哌嗪基衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，其中Ｚ、Ｒ↓［ｃ］、ｙ、ｍ、ｕ、Ａｒ↓［２］、ｎ、Ｘ、Ｒ↓［ｃ’］、Ⅰ和Ａｒ↓［２］如文中所述。这些化合物为神经激肽拮抗剂。这些化合物可以用于治疗慢性呼吸道疾病如哮喘。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的背景本专利技术涉及一类用作神经激肽受体拮抗剂的化合物。具体地讲，这些化合物为神经激肽-1受体(NK1)拮抗剂。部分也为神经激肽-1受体(NK1)拮抗剂和神经激肽-2受体(NK2)拮抗剂，即为NK1/NK2双重受体拮抗剂。某些也可以为神经激肽-2受体(NK2)拮抗剂。某些也可以为神经激肽-3受体(NK3)拮抗剂。在哺乳动物的神经系统、循环系统以及外周组织中均已发现神经激肽受体，因此它们与多种生理过程有关。因而，预期神经激肽受体拮抗剂可以用于治疗或预防各种哺乳动物疾病，例如肺部疾病像哮喘、咳嗽、支气管痉挛、慢性阻塞性肺疾病以及呼吸道反应过度；皮肤病和痒病，如遗传过敏性皮炎和皮肤疹块和潮红；神经原性炎症疾病，如关节炎、偏头痛、痛觉；CNS疾病，例如焦虑症、呕吐、帕金森病、运动障碍和精神病；惊厥病、肾病、尿失禁、眼部炎症、炎症性疼痛以及进食性疾病如食物摄取抑制；过敏性鼻炎、神经变性疾病、牛皮癣、亨廷顿舞蹈病、抑郁症以及各种胃肠道疾病如节段性回肠炎。具体地讲，已有报道NK1受体与微血管渗漏和粘液分泌有关，而NK2受体与平滑肌收缩有关，从而使NK1和NK2受体拮抗剂特别用于治疗和预防哮喘。而且，NK3受体拮抗剂特别用于治疗和预防哮喘、炎症性疾病和紊乱，如眼部炎症、过敏性鼻炎、皮肤疹块和潮红、牛皮癣、遗传过敏性皮炎、CNS疾病如焦虑症和帕金森病。本专利技术概述本专利技术涉及下式的化合物或其任何对映体或非对映体或其药学上可接受的盐 其中每个X独立选自＝O、(H，H)、＝NRd和＝S；n为0-2；u为0-2；I为0-2；m为1，y为1-3；或m为2，y为0；每个Rc独立选自H、C1-C6烷基和-(CH2)n1-R4，其中n1为1-6，前提为在 中，不超过一个Rc不为H；Rd独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-ORa、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R4为-ORa、SRa、 Rc’为H、C1-C6烷基或(CH2)nORa，前提为不超过一个Rc’不为H；每个Ra和Rb独立选自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基和烯丙基；前提为当R4为 时，Ra不为H；或当Ra和Rb连接于同一氮原子时，那么Ra和Rb与它们所连接的氮一起可以形成4-7元环；每个R1和R2独立选自H、C1-C6烷基、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-NO2、-ORa、-CN、 和 ；前提为在 或 中，Ra不为H；或当R1和R2位于环的邻位碳时，它们可以形成 ，其中n’为1或2；每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-ORa、-OCF3、苯基、 X6为＝S或＝NR8；Rb’为Rb或-ORb；R8为Rm、-ORm、-O(CH2)n10-Rk或-O(CH2)n11-Rn；Rm为Ra或杂芳基；Rk为Rm、-ORm、-SO3H、-PO3H或 ，且n10为2-4；Rn为CN或 ，和n11为1-4；X7为＝O、＝S、＝NRa或＝N-ORa；Ar1为杂芳基或取代的杂芳基， Q为＝N-或＝CH-；Ar2为杂芳基、取代的杂芳基， Z为 m1和m2独立为0或1；m3为1、2或3；n6为0-2；X4和X4a为-O-、-S-或 X5a、X5b、X5c和X5d为＝O、＝S、＝NO-Ra、(H，-Ra)、(-ORa，-Ra)、＝CH-Ra或CH-R4；G为 n3为0-4；X8为-ORm、-SRm、卤素、-O-(CH2)n10-Rk、-O-(CH2)n11-Rn、-S-(CH2)n10-Rk或-S-(CH2)n11-Rn；Rg为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-NRaRb、-O-(CRa，Rb)n7-芳基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的芳基、-O-(CRa，Rb)n7-杂芳基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的杂芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-杂芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的杂芳基、-O-(CRa，Rb)n7-杂环烷基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的杂环烷基、-NRa-(CRa，Rb)n7-芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-杂环烷基或-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的杂环烷基；Rh为H、C1-C6烷基、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)CH(N(Ra)(Rb))-R7、-SO2Rm、-(CH2)n10-Rk、-(CH2)n11-Rn、 ，前提为当Rh为-C(O)ORa时，那么Ra不为H；Ri为-CN或-Ra；n7为0-4；每个Re和Rf独立选自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基和烯丙基；n5为1-2；每个R5独立选自H、-OH、 、C1-C6烷基和-(CH2)n1-R4，其中n1为1-6，前提为当n1为1时，R4不为-OH或-NRaRb；前提也为当n5为2，R5为C1-C6烷基时，那么两个R5基团可以与所述的氮连接形成季铵盐；R6为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基， ，其中当n3为1，X3不为(H，H)， X3为(H，H)、＝O、＝NRd或＝S；n8为0、1或2；n9为1或2；R7为 前提为当X4为 ，X5a为(H，H)时，那么m1+m2的总数为1或2，G不为 前提为当X5b为(H，H)，m1为0或1，m2为0时，G不为 ，当R3为H、C1-C6烷基、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-ORa、-OCF3、苯基、 前提为当X4a为 时，G不为 除特别指明外，在上述各式中，所有的变数如Z、R1、R2和R3在整个说明书中具有相同的意义。本专利技术优选的化合物为其中每个X为＝O或(H，H)且至少一个X为＝O的式I化合物。也优选其中每个X为＝O的式I化合物。也优选其中I为0，m为1，n为1，u为0和y为1-3的式I化合物。也优选其中Ar1为下式的式I化合物 其中Q为＝N-或＝CH-；每个X1独立为-O-、-S-或-NRa-；每个X2独立为＝CH-或-N＝；和n4为0或1；和Ar2为 也优选其中Z为下式的式I化合物 也优选其中Z为下式的式I化合物 也优选其中Z为下式的式I化合物 也优选其中Z为下式的式I化合物 也优选其中Z为下式的式I化合物 也优选其中Z为下式的式I化合物 也优选其中Z为下式的式I化合物 也优选其中每个X为＝O、I为0、m为1、y为1-3、u为0和Ar1为下式的式I化合物 Ar2为 ，其中n4为0或1；Z与式I定义相同；Re和Rf为H、C1-C6烷基或烯丙基；R6为 其中当n3为1，X3不为(H，H)， Rg为 其中R不为H； 也优选式II化合物 其中Rc为H；m1为0或1；m2为0或1；y为1-3；X4为-O-、-S-或 ；X5d为＝O、＝S、＝NO-Ra、(H，Ra)或(-ORa，Ra)；n5为1或2；R5为H或C1-C6烷基；G如式I中所定义；Ar1为 和Ar2为 。包括所有的对映体和非对映体。也优选式III的本专利技术化合物 其中G与式I定义相同，Ar1、Ar2本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其任何对映体或非对映体或其药学上可接受的盐：＊＊＊其中每个Ｘ独立选自＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、＝ＮＲ↓［ｄ］和＝Ｓ；ｎ为０－２；ｕ为０－２；Ｉ为０－２；ｍ为１，ｙ为１－３；或ｍ为２，ｙ为０；每个Ｒ↓［ｃ］独立选 自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ１］－Ｒ↓［４］，其中ｎ１为１－６，前提为在＊＊＊中，不超过一个Ｒ↓［ｃ］不为Ｈ；Ｒ↓［ｄ］独立选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－ＣＮ、－ＯＲ↓［ａ］、苯基、取代的苯基、苄基 、取代的苄基或烯丙基；Ｒ↓［４］为－ＯＲ↓［ａ］、ＳＲ↓［ａ］、＊＊＊，－Ｏ－＊－Ｒａ或－＊－＊－ＯＲ↓［ａ］；Ｒ↓［ｃ’］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＲ↓［ａ］，前提为不超过一个Ｒ↓［ｃ’］不为Ｈ； 每个Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］独立选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基和烯丙基；前提为当Ｒ↓［４］为－＊－＊－ＯＲ↓［ａ］时，Ｒ↓［ａ］不为Ｈ；或当Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］连接于同一氮原子时，那么Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］与它们所连接的氮一起可以形成４－７元环；每个Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－ＣＦ↓［３］、－Ｃ↓［２］Ｆ↓［５］、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、－ＮＯ↓［２］、－ＯＲ↓［ａ］、－ＣＮ、－ＮＲ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］ ，＊＊＊和－＊－ＮＨＲ↓［ａ］；前提为在－＊－Ｒ↓［ａ］，－＊－Ｒ↓［ａ］或－＊－＊－ＯＲ↓［ａ］中，Ｒ↓［ａ］不为Ｈ；或当Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］位于环的邻位碳时，它们可以形成：＊＊＊，其中ｎ’为１或２；每个Ｒ↓［３］独立选 自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－ＣＦ↓［３］、－Ｃ↓［２］Ｆ↓［５］、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、－ＯＲ↓［ａ］、－ＯＣＦ↓［３］、苯基、＊＊＊Ｘ↓［６］为＝Ｓ或＝ＮＲ↓［８］；Ｒ↓［ｂ］’为Ｒ↓［ｂ］或－ＯＲ↓［ｂ］；Ｒ↓［８］为 Ｒ↓［ｍ］、－ＯＲ↓［ｍ］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ１０］－Ｒ↓［ｋ］或－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ１１］－Ｒ↓［ｎ］；Ｒ↓［ｍ］为Ｒ↓［ａ］或杂芳基；Ｒ↓［ｋ］为Ｒ↓［ｍ］、－ＯＲ↓［ｍ］、－ＳＯ↓［３］Ｈ、－ＰＯ↓［３］Ｈ或－＊ ＊＊，且ｎ１０为２－４；Ｒ↓［ｎ］为ＣＮ或＊＊＊，和ｎ１１为１－４；Ｘ↓［７］为＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ↓［ａ］或＝Ｎ－ＯＲ↓［ａ］...

【技术特征摘要】
US 1996-10-30 08/741,0831.下式的化合物或其任何对映体或非对映体或其药学上可接受的盐其中每个X独立选自＝O、(H，H)、＝NRd和＝S；n为0-2；u为0-2；I为0-2；m为1，y为1-3；或m为2，y为0；每个Rc独立选自H、C1-C6烷基和-(CH2)n1-R4，其中n1为1-6，前提为在中，不超过一个Rc不为H；Rd独立选自H、C1-C6烷基、-CN、-ORa、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R4为-ORa、SRa、Rc’为H、C1-C6烷基或(CH2)nORa，前提为不超过一个Rc’不为H；每个Ra和Rb独立选自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基和烯丙基；前提为当R4为时，Ra不为H；或当Ra和Rb连接于同一氮原子时，那么Ra和Rb与它们所连接的氮一起可以形成4-7元环；每个R1和R2独立选自H、C1-C6烷基、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-NO2、-ORa、-CN、和；前提为在或中，Ra不为H；或当R1和R2位于环的邻位碳时，它们可以形成，其中n’为1或2；每个R3独立选自H、C1-C6烷基、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-ORa、-OCF3、苯基、X6为＝S或＝NR8；Rb’为Rb或-ORb；R8为Rm、-ORm、-O(CH2)n10-Rk或-O(CH2)n11-Rn；Rm为Ra或杂芳基；Rk为Rm、-ORm、-SO3H、-PO3H或，且n10为2-4；Rn为CN或，和n11为1-4；X7为＝O、＝S、＝NRa或＝N-ORa；Ar1为杂芳基或取代的杂芳基，Q为＝N-或＝CH-；Ar2为杂芳基、取代的杂芳基，Z为m1和m2独立为0或1；m3为1、2或3；n6为0-2；X4和X4a为-O-、-S-或X5a、X5b、X5c和X5d为＝O、＝S、＝NO-Ra、(H，-Ra)、(-ORa，-Ra)、＝CH-Ra或CH-Ra；G为n3为0-4；X8为-ORm、-SRm、卤素、-O-(CH2)n10-Rk、-O-(CH2)n11-Rn、-S-(CH2)n10-Rk或-S-(CH2)n11-Rn；Rg为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-NRaRb、-O-(CRa，Rb)n7-芳基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的芳基、-O-(CRa，Rb)n7-杂芳基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的杂芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-杂芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的杂芳基、-O-(CRa，Rb)n7-杂环烷基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的杂环烷基、-NRa-(CRa，Rb)n7-芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-杂环烷基或-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的杂环烷基；Rh为H、C1-C6烷基、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)CH(NRa)(Rb))-R7、-SO2Rm、-(CH2)n10-Rk、-(CH2)n11-Rn、，前提为当Rh为-C(O)ORa时，那么Ra不为H；Ri为-CN或-Ra；n7为0-4；每个Re和Rf独立选自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基和烯丙基；n5为1-2；每个R5独立选自H、-OH、C1-C6烷基和-(CH2)n1-R4，其中n1为1-6，前提为当n1为1时，R4不为-OH或-NRaRb；前提也为当n5为2，R5为C1-C6烷基时，那么两个R5基团可以与所...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJ布莱辛，陈骁，RJ弗里尔赖，KD麦科尔米克，JJ皮温斯基，NY施，HJ舒，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]