新型3-硝基吡啶衍生物和含有该衍生物的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及新型３－硝基吡啶衍生物和含有该衍生物的药物组合物，更具体地说，涉及３－硝基吡啶衍生物和它们的可药用盐、制备它们的方法和含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。尤其，本发明专利技术的３－硝基吡啶衍生物，由于它们具有抗人类免疫缺陷性病毒（ＨＩＶ）的增殖以及乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）的抑制活性，能够用作乙肝和获得性免疫缺陷综合征（ＡＩＤＳ）的治疗剂和预防剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型3-硝基吡啶衍生物和包含该衍生物的药物组合物。更具体地，涉及本专利技术下列式1所表示的3-硝基吡啶衍生物和其可药用盐，它们可以有效地抑制乙肝病毒和人免疫缺陷型病毒的繁殖。本专利技术还涉及制备3-硝基吡啶衍生物的方法以及含有作为抗病毒有效成分的所述衍生物的药物组合物。通式1 其中，R1是甲氧基或 R3是H、羟基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6直链或支链羟烷基、C3-C6直链或支链二羟基烷基，C3-C6烷氧基烷基，或饱和或不饱和的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环化合物，该化合物可以是未取代的或用C1-C3烷基取代；R3可含有或不含有不对称碳原子；R4是H，C1-C4直链或支链烷基，或C3-C6环烷基；R3和R4两者可组成含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环，该杂环是未取代的或被C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链羟烷基或羟基所取代；R2是吲唑-5-基，或吲唑-6-基；n是在0和3之间的整数。
技术介绍
乙肝病毒(HBV，下文简称“HBV”)引发急性或慢性肝炎，其可发展成肝硬化和肝癌。据估计全世界有3亿人感染HBV(Tiollais和Buendia，Sci.Am.，264，48，1991)。为寻找预防和治疗乙肝的方法，对HBV的分子生物学特性及其与肝病的关系已有许多研究。现已开发出了各种疫苗和诊断药物，并正努力开辟研究治疗乙肝的新途径。HBV基因组由编码聚合酶(P)、表面蛋白(pre-S1、pre-S2和S)、核心蛋白(pre-C和C)和X蛋白的基因组成。在这些HBV基因表达的蛋白中，聚合酶、表面蛋白和核心蛋白是结构蛋白，而X蛋白具有调控功能。HBV聚合酶基因占全部病毒基因组的80％，可生成94kD大小由845个氨基酸组成的蛋白，该基因在病毒基因组复制中有几种功能。该多肽包括许多序列，这些序列负责蛋白引物、RNA依赖的DNA聚合酶、DNA依赖的DNA聚合酶和核糖核酸酶H(RNase H)的活性。Kaplan和其同事首先发现了聚合酶的反转录酶的活性，这导致在HBV复制机理方面更多的研究。当病毒粒体表面的抗原蛋白被肝细胞特异性受体识别后，HBV就进入肝脏。在肝细胞内，DNA通过HBV聚合酶作用合成并附着到短链上从而形成HBV基因组完整的双螺旋。完整的HBV双螺旋DNA基因组由于RNA聚合酶的作用产生前基因组mRNA以及核心蛋白、表面蛋白和调控蛋白的mRNA。使用这些mRNA合成病毒蛋白。聚合酶在病毒基因组产生、与核心蛋白和前基因组mRNA形成被称为复制体的结构方面具有重要功能。该过程称为包壳作用。聚合酶在3’末端有谷氨酸重复单元，其对核酸有高亲和性，有利于包壳作用。当复制体形成时，(-)DNA链由HBV聚合酶的反转录作用合成，而(+)DNA链则通过DNA依赖的DNA聚合酶作用制成，其反过来又产生前基因组mRNA。重复全过程直到基因组的总数达200-300以上(Tiollais和Buendia，Scientific American，26448-54，1991)。尽管HBV和HIV是不同的病毒，但它们增殖过程中的复制机理具有一些相同步骤，即病毒RNA的反转录形成DNA以及从随后形成的RNA-DNA杂合体去除RNA链。近来，已报道核苷化合物如lamivudine和泛苜洛弗(famvir)对HBV增殖是有用的抑制剂，虽然它们初始已被开发成治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS，下文简称“AIDS”)和带状疱疹感染的治疗剂(Gerin，J.L.，Hepatology，14198-199，1991；Lok，A.S.P.，J.Viral Hepatitis，1105-124，1994；Dienstag，J.L.等，New England Journal of Medicine，3331657-1661，1995)。但是由于高耗费和副作用如毒性、抗性病毒的产生以及停止治疗后疾病的复发，这些核苷化合物被当作治疗乙肝不好的选择。在非核苷化合物范围内寻找乙肝治疗剂的努力一直持续着，并且对喹诺酮化合物(EPO 563732，EPO 563734)、三价铱(iridos)化合物(KR 94-1886)和对苯二胺衍生物(KR 96-72384，KR 97-36589，KR 99-5100)已有抗HBV的抗病毒效果报道。尽管付出很多努力，然而治疗乙肝的有效药物仍未开发成功，疗法还主要依赖于症状治疗。AIDS病诱导体细胞中的免疫功能显著下降并诱发各种正常人罕见的感染症状，并扩散到全身。造成AIDS的人免疫缺陷病毒(HIV，下文简称“HIV”)已知主要进攻辅助T细胞，该细胞是免疫系统中具有调节功能的T细胞之一。当辅助T细胞感染HIV病毒并遭受坏死后，人免疫系统就不能正常发挥作用。随后免疫功能的损伤导致致命的感染和恶性肿瘤的发展。从AIDS病人在美国1981年第一次被发现，但1993年的AIDS病人数在187个国家已增长到85万以上(WHO1993年报道)。WHO预测到2000年将有3千万到4千万以上人口感染HIV，并且他们中的1千万至2千万将发展成疾病。目前，药物控制HIV的增殖已广泛应用于治疗AIDS。在这些药物中，叠氮胸苷(zidovudine)以前称为Azidothymidine，是1987年开发的药物。当叠氮胸苷无效或由于副作用不能使用时，1991年开发出二脱氧肌苷(didanosine)作为AIDS病人的选择替代药。此外，1992年许可扎西他宾(zalcitabine)和叠氮胸苷同时使用。这些药减轻了症状，拖延了受感染个体的疾病发展成典型的AIDS，由此某种程度上延长了患者的生命。但是这些药物不能完全治愈病人，而且经常出现一些诸如抗性和副作用的问题。鉴于这些问题，本专利技术人试图开发治疗乙肝时毒性、副作用和诱发抗性毒株的可能性都小的治疗剂。我们发现了具有极好的抗HBV抗病毒效果的非核苷化合物，合成了式1表示的新型3-硝基吡啶衍生物，其对HIV和HBV的增殖显示了明显的抑制作用，从而完成了本专利技术。本专利技术的公开本专利技术提供新型3-硝基吡啶衍生物和包含该衍生物的药物组合物。更具体地，本专利技术提供了新型3-硝基吡啶衍生物和其可药用盐、制备方法和含有所述衍生物作为有效成分的药物组合物。本专利技术的3-硝基吡啶衍生物可抑制乙肝病毒和人免疫缺陷病毒的增殖并可有效用于预防和治疗乙肝和AIDS病。为了实现上述目标，本专利技术提供了以下式1表示的新型3-硝基吡啶衍生物以及它们的可药用盐。通式1 其中，R1是甲氧基或 R3是H、羟基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6直链或支链羟烷基、C3-C6直链或支链二羟基烷基、C3-C6烷氧基烷基、或饱和或不饱和的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环化合物，该化合物可以是未取代的或用C1-C3烷基取代；R3可含有或不含有不对称碳原子；R4是H，C1-C4直链或支链烷基，或C3-C6环烷基；R3和R4两者可组成含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环，该杂环是未取代的或被C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链羟烷基或羟基所取代；R2是吲唑-5-基，或吲唑-6-基；n是在0和3之间的整数。当R3和R4都表示为具有1-3个选自N、O和本文档来自技高网...

【技术保护点】
由通式１表示的３－硝基吡啶衍生物和它们的可药用盐类，通式１＊＊＊其中，Ｒ↓［３］－（－ＣＨ↓［２］－）↓［ｎ］－＊－；Ｒ↓［１］是甲氧基或Ｒ↓［３］是Ｈ、羟基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］二烷基氨基 、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］直链或支链羟烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］直链或支链二羟基烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］烷氧基烷基，或饱和或不饱和的含有１－３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的杂环化合物，该化合物可以是未取代的或用Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基取代；Ｒ↓［３］可含有或不含有不对称碳原子；Ｒ↓［４］是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］直链或支链烷基，或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］两者可组成含有１－３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５元或６元杂环，该杂环是未取代 的或被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］直链或支链羟烷基或羟基所取代；Ｒ↓［２］是吲唑－５－基或吲唑－６－基；ｎ是在０和３之间的整数。

【技术特征摘要】
KR 1999-11-27 1999/53295;KR 1999-12-29 1999/644031.由通式1表示的3-硝基吡啶衍生物和它们的可药用盐类，通式1 其中，R1是甲氧基或 R3是H、羟基、C2-C6二烷基氨基、C2-C6直链或支链羟烷基、C3-C6直链或支链二羟基烷基，C3-C6烷氧基烷基，或饱和或不饱和的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环化合物，该化合物可以是未取代的或用C1-C3烷基取代；R3可含有或不含有不对称碳原子；R4是H，C1-C4直链或支链烷基，或C3-C6环烷基；R3和R4两者可组成含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环，该杂环是未取代的或被C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链羟烷基或羟基所取代；R2是吲唑-5-基或吲唑-6-基；n是在0和3之间的整数。2...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹晟俊，李常旭，金南斗，朴容均，李根炯，金种宇，朴相振，朴希庭，申东赫，
申请(专利权)人：同和药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]