作为5-HT*受体配体的3-氧代-2(H)-1,2,4-三嗪衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及通式Ⅰ的３－氧代－（２Ｈ）－１，２，４－三嗪新型衍生物，其中Ｒ↓［１］表示氢原子（当Ａ是视具体情况而定被取代的氮原子时）；直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；苯基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，该苯核视具体情况而定被一个或多个基团如Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、卤素或三氟甲基取代。Ｒ↓［２］表示氢原子；直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；苯基或苯基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，该苯核视具体情况而定被一个或多个基团如Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、卤素或三氟甲基取代。Ａ表示氧原子或视具体情况而定被取代的氮原子ＮＲ↓［３］。Ｒ↓［３］表示氢原子或甲基。Ｂ表示基团（Ⅱａ），其中Ａｒ本身表示芳香结构，如苯基、吡啶基或嘧啶基，其视具体情况而定被一个或多个基团如Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、羟基、三氟甲基或卤素取代，而ｎ可以是３至５的整数；（Ⅱｂ），其中Ａｒ如式Ⅱａ定义，ｍ可以是１和２；（Ⅱｃ），其中Ｒ↓［４］表示氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，而ｎ是３至５的整数。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的主题是新的、5位被官能团化的3-氧代-2(H)-1，2，4-三嗪衍生物，其制备及其治疗用途。据称5-HT1A受体在多种疾病如高血压、性功能障碍、厌食或记忆力疾病中发挥作用。但是，显示5-HT1A受体参与的主要目标由中枢神经系统的紊乱构成，例如焦虑和抑郁。建立在动物模型试验和临床研究基础上的假设表明可以用具有高亲和力、更具选择性和有效性的5-HT1A激动剂化合物更有效地治疗这些疾病。3，5-二氧代-(2H，4H)-1，2，4-三嗪和3，5-二氧代-6-氨基-(2H，4H)-1，2，4-三嗪衍生物已申请专利保护(本申请人于06／07／93申请的FR 2707294和02／12／94申请的FR2727682)。本专利技术化合物的特征在于对5-HT1A受体具有强亲和力，同时具有高度选择性，特别是对D2和α1受体，以及高度固有活性。本专利技术的化合物对应于通式Ⅰ 其中-R1表示·氢原子，当A是视具体情况而定被取代的氮原子时·直链或支链C1-C4烷基·C1-C4苯基烷基，该苯核视具体情况而定被一个或多个基团如C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基取代，-R2表示·氢原子·直链或支链C1-C4烷基·苯基或苯基C1-C4烷基，该苯核视具体情况而定被一个或多个基团如C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基取代，-A表示氧原子或视具体情况而定被取代的氮原子NR3，-R3表示氢原子或甲基，-B表示下式基团 其中Ar本身表示芳香结构，如苯基、吡啶基或嘧啶基，其视具体情况而定被一个或多个基团如C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、三氟甲基或卤素取代，而n可以是3至5的整数。 其中Ar如式Ⅱa定义，且其中m可以是1和2， 其中R4表示氢原子或C1-C3烷基，而n是3至5的整数。本专利技术包括通式Ⅰ化合物与药用酸形成的无机或有机盐。此外，本专利技术包括具有一个或多个不对称碳原子的这些化合物的多种对映体和非对映异构体，及其所有比例的混合物，特别是包括外消旋混合物。合成本专利技术的化合物可以按照不同方法制备。其可以使用下述合成路线或使用本领域技术人员已知的合成方法进行合成。通式Ⅰ化合物的合成方法的特征在于通式Ⅲ的衍生物 与醇B-OH Ⅳ或胺BNHR3Ⅴ缩合(方案1)，其中R1、R2、R3和B定义同上述通式Ⅰ。按照其特征在于如下步骤的方法(方案1)制得化合物Ⅲ1-二羟乙酸与氨基硫脲缩合，随后用碱如氢氧化钠溶液处理，2-在碱性含水介质中用碘代甲烷进行甲基化，然后用酸如氢氯酸处理，3-在Lawesson′s试剂存在下在溶剂如吡啶中对5位进行硫化作用，4-在碱性含水介质如氢氧化钠中用碘代甲烷进行甲基化，5-在DMF中在NaH存在下，用卤代烷R1X对2位进行烷基化，其中X表示氯、溴或碘。化合物Ⅲ的合成(方案1) 中间体Ⅲ与醇Ⅳ或胺Ⅴ的缩合反应在碱如氢化钠或叔丁醇钾存在下在二噁烷、THF或甲苯中进行。视具体情况而定，具有一个或多个不对称碳原子的化合物的对映异构体或非对映异构体的拆分一般对终产物通过在手性柱上进行液体色谱来完成。醇B-OH Ⅳ的合成A-当B表示如下基团时 相应的醇 可以通过如下方法得到1)将哌嗪 用卤代醇Ⅶ OH-(CH2)n-Hal处理，该反应在碳酸钾存在下以及当Hal是溴或氯时视具体情况而定在碘化钾存在下在回流乙腈中进行，2)当n=4或5时，用内酯Ⅷ处理哌嗪Ⅵ， 该反应在Lewis酸如三氯化铝和处于二氯甲烷中的三乙胺存在下进行，再通过用氢化物如存在于THF中的氢化锂铝还原形成的酰胺Ⅸ， 3)当Ar表示嘧啶类杂环时，在溶剂如甲苯中，在胺如三乙胺存在下，用羟基烷基哌嗪X处理视具体情况而定被取代的2-氯嘧啶。 B-当B表示下式的基团时， 1)当m=1时，按照辉瑞专利WO 9325552(1992)公开的方法，2)当m=2时，在Swern条件下氧化醇Ⅺ， 并用Witting试剂如甲氧基甲基三苯基氯化鏻在THF中处理得到的醛Ⅻ， 随后在酸性含水介质中将所得烯醇醚ⅩⅢ水解， 得到相应的醛ⅩⅣ， 将其用氢化物如硼氢化钠在乙醇中还原得到醇。C-当B表示下式基团时， 可以如下方式制备相应的醇 1)按照段落A-2描述的方法处理苯并二噁烷甲基胺，2)将苯并二噁烷甲醇与氨基醇OH-(CH2)n-NH2XV缩合。胺B-NHR3Ⅴ的合成1)当R3=H时，化合物Ⅴ是商购的胺或可以常规方式例如通过由中间体邻苯二甲酰亚胺制备伯胺来得到。2)当R3=甲基时，这些化合物由胺BNH2(其制备方法如上所述)制得通过用甲酸酐在溶剂如吡啶中将此胺甲酰化，得到甲酰胺ⅩⅥ 将其用氢化物如氢化锂铝在THF中还原。下列实施例举例说明本专利技术，但并不对其范围进行限制。元素分析和IR及NMR光谱证实本专利技术所得化合物的结构。实施例12-甲基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(1) a)5-硫代-4，5-二氢-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(1a)将98．3g(243mmol)Lawesson′s试剂加入2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(50g，442mmol)的400ml吡啶溶液中。将此混合物回流4小时。减压蒸发溶剂后，将所得残余物溶于400ml水中。过滤分离形成的棕色沉淀。将这些结晶在水中回收并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(硫酸镁)后，浓缩至干，得到黄色结晶。再用乙酸乙酯萃取此水溶液(400ml)，能再分离出固体部分。干燥后，得到共60g黄色结晶。M．p．=239℃TLC，60 F 254 Merck硅胶二氯甲烷／甲醇90／10，Rf=0．4。b)5-甲基硫烷基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(1b)将化合物1a(30g，232mmol)和碘代甲烷(15．9ml，255mmol)置于300ml水中。加入18．6g(465mmol)氢氧化钠，并将此混合物室温下搅拌1小时。将此反应混合物在冰浴上冷却，用27ml乙酸中和至呈酸性，然后用二氯甲烷萃取。将此有机相干燥(硫酸镁)，并再浓缩至干。用乙醚重结晶后，分离出29．9g化合物1b。M．p．=171℃TLC，60 F 254 Merck硅胶二氯甲烷／甲醇90／10，Rf=0．5。c)2-甲基-5-甲基硫烷基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮(1c)在氮气氛下，将氢化钠(60％在液体石蜡中，4．4g，110mmol)在50ml DMF中的悬浮液在冰浴中冷却至0℃。将在100ml DMF中稀释的化合物1b(15．9g，111mmol)滴加到此悬浮液中。随后室温下将此混合物搅拌1小时。将此反应混合物浓缩至干后，在水中回收此残余物并用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥并减压蒸发。用乙醇／异丙醚结晶并干燥后，分离出13．9g产物1c，为米色结晶形式。M．p．=106℃TLC，60 F 254 Merck硅胶二氯甲烷／甲醇95／5，Rf=0．52。d)4-羟基-1-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁-1-酮(1d)在惰性(N2)气氛中，将三氯化铝(18．5g，138．8mmol)悬浮于100ml二氯乙烷中。向在冰浴中冷却至0℃的混合物中滴加在40ml二氯乙烷中稀释的三乙胺(22．3ml，160mmol)溶液。让此混合物回到室温下，并滴加2-嘧啶基哌嗪(19．5g，1本文档来自技高网...

【技术保护点】
对应于通式Ⅰ的３－氧代－（２Ｈ）－１，２，４－三嗪新型衍生物及其治疗用无机或有机盐， Ⅰ ＊＊＊ 其中 －Ｒ↓［１］表示： .氢原子，当Ａ是视具体情况而定被取代的氮原子时 .直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基 .Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］苯基烷基，该苯核视具体情况而定被一个或多个基团如Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、卤素或三氟甲基取代， －Ｒ↓［２］表示： .氢原子 .直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基 .苯基或苯基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，该苯核视具体情况而定被一个或多个基团如Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、卤素或三氟甲基取代， －Ａ表示氧原子或视具体情况而定被取代的氮原子ＮＲ↓［３］， －Ｒ↓［３］表示氢原子或甲基， －Ｂ表示下式基团 .Ⅱａ （ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊－Ａｒ 其中Ａｒ本身表示芳香结构如苯基、吡啶基或嘧啶基，其视具体情况而定被一个或多个基团如Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、羟基、三氟甲基或卤素取代，而ｎ可以是３至５的整数， .Ⅱｂ ＊＊＊ 其中Ａｒ如式Ⅱａ的定义，ｍ可以是１和２， .Ⅱｃ ＊＊＊ 其中Ｒ↓［４］表示氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，而ｎ是３至５的整数； 当通式Ⅰ的化合物包括一个或多个不对称碳原子时，它们可以以外消旋混合物及多种纯对映异构体或非对映异构体其混合物的形式存在。...

【技术特征摘要】
FR 1997-10-16 97/129551．对应于通式Ⅰ的3-氧代-(2H)-1，2，4-三嗪新型衍生物及其治疗用无机或有机盐，其中-R1表示·氢原子，当A是视具体情况而定被取代的氮原子时·直链或支链C1-C4烷基·C1-C4苯基烷基，该苯核视具体情况而定被一个或多个基团如C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基取代，-R2表示·氢原子·直链或支链C1-C4烷基·苯基或苯基C1-C4烷基，该苯核视具体情况而定被一个或多个基团如C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基取代，-A表示氧原子或视具体情况而定被取代的氮原子NR3，-R3表示氢原子或甲基，-B表示下式基团其中Ar本身表示芳香结构如苯基、吡啶基或嘧啶基，其视具体情况而定被一个或多个基团如C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、三氟甲基或卤素取代，而n可以是3至5的整数，其中Ar如式Ⅱa的定义，m可以是1和2，其中R4表示氢原子或C1-C3烷基，而n是3至5的整数；当通式Ⅰ的化合物包括一个或多个不对称碳原子时，它们可以以外消旋混合物及多种纯对映异构体或非对映异构体其混合物的形式存在。2．权利要求1的化合物，其特征在于选自如下化合物2-甲基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；2-甲基-5-[4-[4-(4-甲基嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐；5-[4-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐；5-[4-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐；5-[4-[4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；5-[4-[4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；5-[4-[4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁氧基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；2-丙基-5-[4-(4-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮富马酸盐；2，6-二甲基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；2-甲基-6-苯基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；2-甲基-6-苄基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；2-苄基-5-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2H-[1，2，4]三嗪-3-酮；2-甲基-5-[3...

【专利技术属性】
技术研发人员：JF帕托瑟奥，E杜邦帕斯莱格，W科克，
申请(专利权)人：皮埃尔法博赫药品公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]