3-酰氨基-1,2-苯并异噁唑衍生物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及由式１表示的３－酰氨基－１，２－苯并异噁唑衍生物和它们的盐，其制备方法及应用。更具体地，它涉及将氨基酸残基引入３－酰氨基－１，２－苯并异噁唑的胺基以改善它的生物利用度的方法。将按照本发明专利技术的化合物用作针对白三烯－Ｂ－４受体的拮抗剂，骨质疏松症的抑制剂或治疗，从而抑制骨质溶解和刺激骨生成。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,2－苯并异噁唑衍生物,其制备方法,及应用的制作方法
本专利技术涉及由式1表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物和它们的盐，其制备方法及应用。更具体地，它涉及通过将氨基酸残基引入3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑的胺基以改善它的生物利用度的方法。 (其中，R1是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基；R2是氢或-COCH(NH2)R3；并且R3是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基。)
技术介绍
本专利技术人合成由下式2表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物，同时他们合成各种结构的化合物和证实它们作为针对白三烯-B-4(下文称为LTB-4)受体的拮抗剂的功效和它们骨生成刺激作用以便治疗与LTB-4相关的各种疾病。已经发现下式2的化合物在显示针对LTB-4受体的拮抗作用中和在刺激骨生成中具有同时功效(韩国专利申请号1998-71076A；美国专利号6,150,390)。然而，它们也有缺点，即因为生物利用度不是很好它们不适合被用作药物。 (其中，n是3-5的整数。)因此，本专利技术人通过将氨基酸残基引入3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑的胺基以便改善上式2化合物的生物利用度，合成本专利技术式1表示的新型3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物。另外，通过发现本专利技术的化合物不仅显示作为针对LTB-4受体的拮抗剂，骨质溶解的抑制剂和骨生成的刺激物的功效，而且增加水溶性和通过具有高体内吸收率改善生物利用度，和因此改善它们的医疗作用，他们完成本专利技术。
技术实现思路
因此本专利技术的一个目的是提供由式1表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物或它们的药用酸加成盐，其通过将氨基酸残基引入3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑的胺基以改善生物利用度。本专利技术的另一个目的是提供制备由式1表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物或它们的药用酸加成盐的方法。本专利技术还有一个目的是提供作为针对LTB-4受体的拮抗剂的药物组合物，其包括作为有效成分的由式1表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物或它们的药用酸加成盐。另一个目的是提供作为骨质疏松症的抑制剂或治疗的药物组合物，其包括作为有效成分的由式1表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物或它们的药用酸加成盐。实施本专利技术的最好方式本专利技术提供由下式1表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物，其通过将氨基酸残基引入3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑的胺基以改善生物利用度。 (其中，R1是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基；R2是氢或-COCH(NH2)R3；并且R3是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基。)按照式1的R1和R2，本专利技术提供由下列各项表示的化合物。I.R2是氢，R1是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基，1)N，N-二异丙基-4-{4-异噁唑-6-基-氧基]丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1a)；2)N，N-二异丙基-4-{4-异噁唑-6-基-氧基]丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1b)；3)N，N-二异丙基-4-{4-异噁唑-6-基-氧基]丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1c)；4)N，N-二异丙基-4-{4-异噁唑-6-基-氧基]丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1d)；5)N，N-二异丙基-4-{4-异噁唑-6-基-氧基]丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1e)；II.R2是-COCH(NH2)R3，R1是氢和C1～C6直链或支链烷基，优选氢(原材料是化合物1a)，R3是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基，6)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1f)；7)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1g)；8)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1h)；9)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1i)；10)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1j)；III.R2是-COCH(NH2)R3，R1是C1～C6直链或支链烷基，优选甲基(原材料是化合物1b)，R3是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基，11)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1k)；12)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1l)；13)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1m)；14)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1n)；15)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1o)；IV.R2是-COCH(NH2)R3，R1是苄基(原材料是化合物1c)，R3是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基，16)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1p)；17)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1q)；18)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1r)；19)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1s)；20)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1t)；V.R2是-COCH(NH2)R3，R1是C1～C6直链或支链烷基，优选异丙基(原材料是化合物1d)R3是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基，21)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1u)；22)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1v)；23)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1w)；24)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1x)；25)N，N-二异丙基-4-{4-{3-氨基苯并异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1y)；更优选的是由下式1a和1b表示的化合物。1)N，N-二异丙基-4-{4-异噁唑-6-基-氧基]丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1a)；2)N，N-二异丙基-4-{4-异噁唑-6-基-氧基]丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1b)。可以将由式1表示的本专利技术的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物用作旋光异构体或药用盐，其中盐是通过药用游离酸制备的酸加成盐。可以将无机酸用作游离酸。用于本专利技术的无机酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
３－酰氨基－１，２－苯并异噁唑衍生物或药用酸加成盐，其由下式１表示，［式１］＊＊＊（其中，Ｒ↓［１］是氢，羟甲基，Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］直链或支链烷基，苄基或２－甲硫基乙基；Ｒ↓［２］是氢或－ＣＯＣＨ（ＮＨ↓ ［２］）Ｒ↓［３］；并且Ｒ↓［３］是氢，羟甲基，Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］直链或支链烷基，苄基或２－甲硫基乙基。）

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：李振洙，安锡勋，陈领艽，阵湘味，具世光，柳济万，郑龙浩，金银珠，赵顺纪，
申请(专利权)人：同和药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]