N-三唑基-2-吲哚甲酰胺类及其在CCK-A激动剂方面的应用制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）所表示的一类化合物，其中的Ｒ↓［１］，Ｒ↓［４］，Ｘ↓［１］，Ｘ↓［２］，Ｘ↓［３］，Ｘ↓［４］，Ｙ↓［１］，Ｙ↓［２］和Ｙ↓［３］的意义见权利要求１。这类化合物对受体ＣＣＫ－Ａ具有部分的或完全的激动活性，可以用于对无节制饮食，肥胖症，迟钝性运动障碍及肠胃方面的疾患的治疗。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及的是三唑的新型衍生物及其制备方法，和含有这类衍生物的药物。本专利技术特别涉及的是可做为肠促胰酶肽(CCK)受体的非肽新型化合物。CCK是一种肽，进食时分泌于周围神经系统，参与众多消化过程的调节。(Crawley JN.et al.，Peptides，1994，15(4)，731-735)。随后CCK在大脑中被鉴别，而且可能是以神经肽为最丰富，通过刺激CCK-B型受体起到大脑功能神经调制剂作用。(Crawley J.N.et al.，Peptides，1994，15(4)，731-735)。在中枢神经系统中，CCK通过巴多胺作用于神经元的传递作用(Crawley J.N.et al.，ISIS Atlasof Sci.，Pharmac，1988，84-90)。CCK还在包括乙酰胆碱，γ-氨酪酸(4-氨基丁酸)，5-羟色胺，鸦片样物质(Opioide)，生长抑制激素，P物质等的机制以及离子管道中发挥作用。CCK的用药引起一些生理变化，眼脸下垂，低体温，高血糖，蜡屈症；还会引起某些行为改变；低运动能力，探索性能减弱，痛觉缺失，学习能力的改变，性行为的改变以及厌食。CCK至少要通过两种类型的受体发挥其生物活性；主要存在于神经末梢周围的受体CCK-A，和主要存在于大脑皮层的受体CCK-B。周围神经型受体CCK-A还存在于中枢神经系统的一些区域，包括Postrema区，孤束核和大脑脚间核(Moran T.H.et al.，BrainResearch，1986，362，175-179；Hill D.R.et al.，J.Neurosci，1990，10，1070-1081)；然而种类有所不同(Hill D.R.et a1.，J.Neurosci，1990，10，1070-1081；Mailleux P.et al.，Neurosci Lett.，1990，117，243-247；Barrett R.W.et al.，Mol.Pharmacol.，1989，36，285-290；Mercer J.G.etal.，Neurosci Lett.，1992，137，229-231；Moran T.H.et al.，Trends inPharmacol.Sci.，1991，12，232-236)。通过受体CCK-A的作用(Moran T.H.et al.，Brain Research，1986，362，175-179)，神经末梢周围的CCK延迟胃的排空，调节肠的运动性，刺激肺泡收缩，增加胆汁分泌，控制胰腺分泌(McHugh P.R.et al.，Fed.Proc.，1986，45，1384-1390；Pendleton R.G.et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1987，241，110-116)。在某些情况下，CCK还会影响血压和免疫系统。以下事实可以证实CCK引起厌食的作用血浆中CCK的浓度取决于摄取食物的组成，当蛋白质和脂肪含量高时，饭后的浓度高于饭前的浓度(Izzo R.S.et al.，Regul.Pept.，1984，9，21-34；Pfeiffer A.et al.，Eur.J.Clin.Invest.，1993，23，57-62；Lieverse R.J.Gut，1994，35，501)。善饥症患者进食后引起的CCK分泌减少(Geraciotti T.D.Jr.et al.，N.Engl.J.Med.，1988，319，683-688；Devlin M.J.et al.，Am.J.Clin.Nutr.，1997，65，114-120)，且脑脊髓液中CCK的浓度也低(Lydiard R.B.et al.，Am.J.Psychiatry，1993，150，1099-1101)。在淋巴细胞T中，一个细胞单元能够反映出中枢神经元的分泌，神经性易饿症患者的CCK基础浓度明显要低(Brambilla F.et al.，PsychiatryResearch，1995，37，51-56)。在好几类患者当中，用来增加内源性CCK分泌的药物治疗(如L-苯丙氨酸，或胰蛋白酶抑制剂)会降低食欲(Hill A.J.et al.，Physiol.Behav.1990，48，241-246；Ballinger A.B.et al.，Metabolism 1994，43，735-738)。同样，外源性CCK的用药也会使多种人群减小食欲(Crawley J.N.et al.，Peptides 1994，15，731-755)。CCK是通过受体CCK-A起到抑制食欲的。实际上，受体CCK-A的选择性拮抗剂devazepide抑制CCK引起食欲不振的作用，而这些受体的选择性激动剂抑制食欲(Asin K.E.et al.，Pharmacol.Biochem.Behav.1992，42，699-704；Elliott R.L.et al.，J.Med.Chem.1994，37，309-313；Elliott R.L.et al.，J.Med.Chem.1994，37，1562-1568)。此外，鼠OLEFT不表达受体CCK-A，因此对CCK的食欲减退作用不敏感(Miyasaka K.et al.，1994，180，143-146)。基于CCK在引起周围神经性厌食上明显的关键作用，无疑可以使用CCK的激动剂和拮抗剂作为药物来治疗像饮食行为，肥胖及糖尿病等病症。CCK受体的激动剂也可用来治疗过于兴奋的行为，性行为上的疾病和遗忘症(Itoh S.et al.，Drug.Develop.Res.，1990，21，257-276)，精神分裂症，精神病(Crawley J.N.et al.，Isis Atlas of Sci.，Pharmac.，1988，84-90 et Crawley J.N.，Trends in Pharmacol.Sci.，1991，12，232-265)，帕金森氏病(Bednar I.et al.，Biogenic amine，1996，12(4)，275-284)，运动障碍(Nishikawa T.et al.，Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psych.，1988，12，803-812；Kampen J.V.et al.，Eur.J.Pharmacol.，1996，298，7-15)以及胃肠方面的多种疾病(Drugs of the Future，1992，17(3)，197-206)。CCK受体CCK-A的一些激动剂已有报道。例如EP 383690，WO90/06937，WO95/28419，WO96/11701以及WO96/11940等都报道过具有这种性能的一些产品。目前所报道的大多数CCK-A激动剂是肽类化合物。如CCK-7的衍生物FPL 14294是CCK-A的一个强激动剂对受体CCK-B则无选择性。经鼻内用药后，对鼠和狗具有抑制食欲的强活性(SimmonsR.D.et al.，Pharmacol，Biochem.Behav.，1994，47(3)，701-708；Kaiser E.F.et al.，Faseb，1991，5，A864)。同样地，本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示化合物或其盐或溶剂化物＊＊＊ （Ⅰ）其中：－Ｒ↓［１］为一个（Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］）烷基；或是一个－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｇ基，其中ｎ＝０～５，Ｇ为一（Ｃ↓［３］～Ｃ↓［１３］）的单环或多环非芳族烃基，有时被一个或 几个（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］）烷基取代；或是一个苯基（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］）烷基，其中苯基可以一次或几次被卤原子，（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］）烷基或（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］）烷氧基取代；一个－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］基，其中ｎ为１～６的整数，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相同或不同，表示（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］）烷基或和与相连结的氮原子构成吗啉代、哌啶子基，吡咯烷基或哌嗪基。－Ｘ↓［１］，Ｘ↓［２］，Ｘ↓［３］或Ｘ↓［４］各自独立地表示一个氢原子，卤原子，一 个（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］）烷基，一个（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］）烷氧基或一个三氟甲基，不过，Ｘ↓［１］，Ｘ↓［２］，Ｘ↓［３］和Ｘ↓［４］中只有一个可以是氢原子。－Ｒ↓［４］表示一个氢原子，一个－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＲ↓［５］ 基团，其中的ｎ值如上所述，Ｒ↓［５］为一个氢原子，一个（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］）烷基，或是一个（Ｃ↓［６］～Ｃ↓［１０］）芳基－（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］）烷基；一个（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］）烷基；一个－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＲ↓［５］基或一个－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］基，其中的ｎ，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［５］同前所述；一个－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－四唑基，其中的ｎ同前所述；Ｒ↓［４］也可以是碱金属或碱土金属的盐形式的这些基团中的一种；－Ｙ ↓［１］，Ｙ↓［２］和Ｙ↓［３］各自独立地表示氢原子，卤原子，（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］）烷基，（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］）烷氧基，硝基，氰基，（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］）酰氨基，氨基甲酰基，三氟甲基，ＣＯＯＲ↓［６］基，其中Ｒ↓［６］为氢原子或（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］）烷基。...

【技术特征摘要】
FR 1997-5-13 97/058501.下式所示化合物或其盐或溶剂化物其中-R1为一个(C2～C6)烷基；或是一个-(CH2)n-G基，其中n＝0～5，G为一(C3～C13)的单环或多环非芳族烃基，有时被一个或几个(C1～C3)烷基取代；或是一个苯基(C1～C3)烷基，其中苯基可以一次或几次被卤原子，(C1～C3)烷基或(C1～C3)烷氧基取代；一个-(CH2)nNR2R3基，其中n为1～6的整数，R2和R3相同或不同，表示(C1～C3)烷基或和与相连结的氮原子构成吗啉代、哌啶子基，吡咯烷基或哌嗪基。-X1，X2，X3或X4各自独立地表示一个氢原子，卤原子，一个(C1～C6)烷基，一个(C1～C3)烷氧基或一个三氟甲基，不过，X1，X2，X3和X4中只有一个可以是氢原子。-R4表示一个氢原子，一个-(CH2)nCOOR5基团，其中的n值如上所述，R5为一个氢原子，一个(C1～C6)烷基，或是一个(C6～C10)芳基-(C1～C6)烷基；一个(C1～C6)烷基；一个-(CH2)nOR5基或一个-(CH2)nNR2R3基，其中的n，R2，R3和R5同前所述；一个-(CH2)n-四唑基，其中的n同前所述；R4也可以是碱金属或碱土金属的盐形式的这些基团中的一种；-Y1，Y2和Y3各自独立地表示氢原子，卤原子，(C1～C3)烷基，(C1～C3)烷氧基，硝基，氰基，(C1～C6)酰氨基，氨基甲酰基，三氟甲基，COOR6基，其中R6为氢原子或(C1～C3)烷基。2.权利要求1的式(I)化合物或其盐或溶剂化物，其中R1，R4，X1，X2，X3和X4的意义同权利要求1，Y1，Y2和Y3表示氢原子。3.权利要求1的式(I)化合物或其盐或溶剂化物，其中R1和R4同权利要求1所述，Y1，Y2和Y3表示氢原子，表示2，6-二甲氧基-4-甲基苯基。4.权利要求1的式(I)化合物或其盐或...

【专利技术属性】
技术研发人员：E比格农，JP布拉斯，P德科因特特，P德斯佩罗克斯，D弗雷赫尔，D古利，
申请(专利权)人：圣诺菲合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]