稳定的奥沙利铂溶液制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药学上稳定的奥沙利铂溶液制剂，应用该制剂治疗肿瘤的方法，制备该制剂的方法，以及稳定奥沙利铂溶液的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药学上稳定的奥沙利铂溶液制剂，应用该制剂治疗肿瘤的方法，制备该制剂的方法，以及稳定奥沙利铂溶液的方法。Kidani等，在1979年10月2日颁布的美国专利4，169，846中，公开了由下面通式代表的1，2-二氨基环己烷的异构体(顺-、反-d和反-1异构体)的顺铂(II)配合物 其中，1，2-二氨基环己烷的立体异构体是顺-、反-d或反-1；R1和R2是卤素原子，或者R1与R2一起形成用下式所表示的基团 其中R3是＞CH2基团，＞CHCH3或＞CHCH2CH3的基团。实施例4(i)具体公开了顺-草酸根合(反-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II)。指出该化合物具有抗肿瘤活性。Okamoto等，在1994年3月1日颁布的美国专利5，290，961中，公开了制备包括顺-草酸根合(反-1-1，2-环己烷二胺)铂(II)在内的各种铂化合物的方法。在1994年9月28日公开的EP 617043中也有相似的公开。Tozawa等，在1994年3月29日颁布的美国专利5，298，624中公开了使用手性高效液相色谱法光学拆分旋光活性铂化合物的方法。具体公开了顺-草酸根合(反-d和反-1-1，2-环己烷二胺)铂(II)的拆分。Nakanishi等，在1994年8月16日颁布的美国专利5，338，874中，公开了光学纯的顺-草酸根合(反-1-1，2-环己烷二胺)铂(II)及其制备方法。1993年10月27日公开的EP 567438中也有类似的公开。Okamoto等，在1995年5月30日颁布的美国专利5，420，319中公开了具有高光学纯的顺-草酸根合(反-1-1，2-环己烷二胺)铂(II)及其制备方法。1994年11月23日公开的EP 625523中也有类似的公开。Masao等，在1996年6月12日公开的EP 715854中公开了顺-草酸根合(1R，2R-二氨基环己烷)铂(II)，缩写为(“1-OHP”)，与一种或多种现有的制癌物质以及含有一种或多种相容试剂和1-OHP的制癌物质的配伍给药方法。Kaplan等，在1995年2月12日公开的加拿大专利申请2，128，641中公开了丙二酸根合铂(II)抗肿瘤剂如卡铂的含有稳定量的1，1-环丁烷二羧酸或其盐和可药用载体的稳定溶液，所述溶液的pH值为约4～约8。Ibrahim等，在1994年6月9日公开的WO94／12193中公开了顺铂与奥沙利铂联合给药的组合物，所述组合物是冷冻干燥组合物，其含有重量比为约2∶1～1∶2的顺铂和奥沙利铂以及带有起稳定作用的中性物质的可药用的不合氯离子的酸性缓冲液。Tsurutani等，在1992年5月27日公开的EP 486998中公开了含有与去乙酰基甲壳质键合的含铂抗肿瘤剂的缓释组合物。在1993年4月20日颁布的美国专利5，204，107中也可见到类似的公开。Ibrahim等，在1996年3月7日公开的澳大利亚专利申请29896／95(同族专利为WO96／04904，1996年2月22日公开)中，公开了用于非肠道给药的药学稳定的奥沙利铂制剂，所述制剂由浓度范围为1～5mg／mL的奥沙利铂水溶液组成，其pH为4．5～6。在1998年2月10日颁布的美国专利5，716，988中可以见到类似的公开。Johnson，在1997年5月27日颁布的美国专利5，633，016中公开了含有喜树碱类似物和铂配位化合物以及可药用载体或稀释剂的药物组合物。在1993年5月27日公开的WO93／09782中可以见到类似的公开。Bach等，在1990年10月24日公开的EP 393575中公开了治疗有效量的细胞保护性共聚物和一种或多种直接作用的抗肿瘤剂在治疗肿瘤性疾病中的联合疗法。Nakanishi等，在1997年10月15日公开的EP 801070中公开了制备包括顺-草酸根合(反-1-1，2-环己烷二胺)铂(II)在内的各种铂配合物的方法。目前，奥沙利铂以冻干粉末形式用于临床前试验和临床试验，其只是在对给病人给药前才使用注射水或5％葡萄糖溶液来重新组配，然后用5％葡萄糖溶液进行稀释。但是，这样的冻干产品具有一些缺点。首先，冻干法过程相对复杂且操作昂贵。此外，冻干产品的使用需要在使用时将产品重配，这为在选择合适的组配溶液时提供了发生差错的机会。例如，如果在奥沙利铂冻干产品的重配时误用了0．9％NaCl溶液，后者是重配冻干产品或稀释液体制剂时极为常用的溶液，则将对活性成分有害，这在于将会发生快速反应，不仅造成奥沙利铂的损失，还会导致样品沉淀产生。冻干产品的其它缺点有(a)相对于不需要重配的无菌产品而言，冻干产品的重配增加了微生物污染的风险；(b)与经过滤灭菌或加热(最后的)灭菌的溶液产品比较，冻干产品具有更大的灭菌失败的风险；以及(c)冻干产品在重配时具有不完全溶解的潜在性，导致不合乎注射产品需求的颗粒。业已证实，奥沙利铂的含水溶液随着时间推移可以降解产生不同量的二水DACH铂(式I)、二水DACH铂二聚物(式II)和铂(IV)类(式III)杂质。 由于任何药物制剂中存在的杂质量可以，且在许多情况下，影响制剂的毒理学特性，所以，期望开发更为稳定的奥沙利铂溶液制剂，其或者一点也不会产生上述杂质，或者产生的杂质量明显低于前述已知的杂质量。因此，存在对即用(RTU)形式的奥沙利铂溶液制剂的需要，所述溶液制剂克服上述缺点并且在长期贮存期间(即2年或更长时间)是药学上稳定的。因此，本专利技术的一个目的就是通过提供药学上稳定的即用形式的奥沙利铂溶液制剂来克服这些缺点。更具体而言，本专利技术涉及稳定的含有奥沙利铂、有效稳定量缓冲剂和可药用载体的奥沙利铂溶液制剂。奥沙利铂，已知其化学名称为顺-草酸根合(反-1-1，2-环己烷二胺)铂(II)(也称作-(1R，2R)-(环己烷-1，2-二胺-k2N，N’(草酸根合(2-)-k2O1，O2]铂(II)，(1，2-环己烷二胺-N，N’)--铂，顺-，铂，-(1，2-环己烷-二胺-N，N’)铂，1-OHP，和顺-草酸根合(反-1-1，2-二氨基环己烷)铂(II))，并具有下面所示的化学结构， 它是细胞抑制性抗肿瘤剂，在治疗各种类型的易感癌和肿瘤如结肠癌、卵巢癌、表皮样癌、生发细胞(如，睾丸、纵隔、松果腺)癌、非-小细胞肺癌、非-何杰金氏淋巴瘤、乳腺癌、上呼吸道癌和消化道癌、恶性黑素瘤、肝癌、尿道癌、前列腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胆囊癌、肛管癌、直肠癌、膀胱癌、小肠癌、胃癌、白血病和各种其它实体瘤中非常有用。奥沙利铂的制备方法、物理特性和有益的药理特性在例如美国专利4，169，846、5，290，961、5，298，642、5，338，874、5，420，319和5，716，988，欧洲专利申请715854和澳大利亚专利申请29896／95中作了描述，其全文在此引作参考。奥沙利铂适宜地以约1～约7 mg／mL的量存在于本专利技术的制剂中，优选的量为约1～约5mg／mL，更优选约2～约5mg／mL，特别为约5mg／mL。本文使用的术语缓冲剂是指能够稳定奥沙利铂溶液并由此防止或延缓不期望的杂质如二水DACH铂和二水DACH铂二聚物形成的任何酸性或碱性试剂。因此，该术语包括这样一些试剂如草酸或草酸的碱金属(如，锂、钠、钾等)盐等或其本文档来自技高网...

【技术保护点】
稳定的奥沙利铂溶液制剂，含有奥沙利铂、有效稳定量的缓冲剂和可药用载体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：NH安德森，R布伦德尔，S布朗，DA恩格兰德，MR格雷，
申请(专利权)人：圣诺菲合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]