苯磺酰胺衍生物以及它们的制备和在医领域中的应用制造技术

通式（Ⅰ）苯磺酰胺化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↓［１］代表氢原子、诸如氯或氟的卤原子或者直链或支链的Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基， Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］彼此独立，代表氢原子或者Ｃ↓［１－４］直链、支链或环烷基，以及 Ｒ↓［５］代表氢原子或Ｃ↓［１－２］烷基、Ｃ↓［１－２］氟代烷基或Ｃ↓［１－２］全氟代烷基， 它们以对映体或非对映异构体或这些不同异构体的混合物，包括外消旋混合物，以及它们与药用酸的加合盐的形式存在。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及苯磺酰胺衍生物以及它们的制备和在医疗领域中的应用。本专利技术的化合物对应于通式(I) 其中R1代表氢原子、诸如氯或氟的卤原子或者直链或支链的C1-4烷基或C1-4烷氧基，R2、R3和R4彼此独立，代表氢原子或者C1-4直链、支链或环烷基，以及R5代表氢原子或C1-2烷基、C1-2氟代烷基或C1-2全氟代烷基。术语C1-4烷基包括具有直至4个碳原子的直链、支链或环烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基，优选为诸如甲基、乙基之类的C1-2烷基。术语C1-2氟代烷基包括如上所定义的具有1到2个碳原子的直链基团，其中至少一个氢原子被氟取代，但并非所有氢原子均被氟原子取代。术语C1-2全氟代烷基包括如上所定义的具有1到2个碳原子的直链基团，其中所有氢原子均被氟原子取代。术语C1-4烷氧基包括通过一个氧原子连接的具有直至4个碳原子的直链或支链基团，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基，优选为诸如甲氧基、乙氧基之类的C1-2烷氧基。通式(I)的化合物包含一个或多个不对称碳原子。它们可以以对映体或非对映异构体的形式存在。这些对映体和非对映异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物，构成本专利技术的一部分。通式(I)的化合物可以以与药用酸的加合盐的形式存在，这也构成本专利技术的一部分。根据本专利技术，优选的盐为甲磺酸盐、草酸盐和反丁烯二酸盐。其中R5代表C1-2烷基、C1-2氟代烷基或C1-2全氟代烷基的通式(I)化合物以顺式或反式异构体的形式存在。这些异构体以及它们的混合物构成本专利技术的一部分。优选化合物为那些R5代表氢原子、甲基或乙基，优选为氢原子或甲基的化合物，它们以对映体或非对映异构体或这些不同异构体的混合物(包括外消旋混合物)以及它们与药用酸的加合盐的形式存在。其它优选的化合物为那些R1代表氢原子、氟原子、氯原子或C1-4烷氧基，优选为甲氧基或乙氧基的化合物，它们以对映体或非对映异构体或这些不同异构体的混合物(包括外消旋混合物)以及它们与药用酸的加合盐的形式存在。其它可选的化合物为那些R2和R3分别代表氢原子、甲基、乙基或异丙基，优选为氢原子的化合物，它们以对映体或非对映异构体或这些不同异构体的混合物(包括外消旋混合物)以及它们与药用酸的加合盐的形式存在。在上述化合物中，可以列举如下化合物R1代表氢原子、氟原子、氯原子或C1-4烷氧基，优选为甲氧基或乙氧基，R2和R3分别代表氢原子、甲基、乙基或异丙基，优选为氢原子，R4代表氢原子或者C1-4直链、支链或环烷基，以及R5代表氢原子、甲基或乙基，优选为氢原子或甲基，以对映体或非对映异构体或这些不同异构体的混合物(包括外消旋混合物)以及它们与药用酸的加合盐的形式存在，特例如下α-(氨甲基)-2-甲氧基-5-氨磺酰苯甲醇及其盐，(+)-α-(氨甲基)-2-甲氧基-5-氨磺酰苯甲醇及其盐，(-)-α-(氨甲基)-2-甲氧基-5-氨磺酰苯甲醇及其盐，α-(氨甲基)-2-氯5-氨磺酰苯甲醇及其盐，以及α-(氨甲基)-2-氟-5-氨磺酰苯甲醇及其盐。其中R1代表烷氧基且R2、R3代表氢原子的通式(I)化合物可以根据附件1中所示的方法加以制备，该方法包括在氯化铵的存在下用原甲酸乙酯处理通式(V)所示的苯甲醛衍生物，其中R1如上所定义，然后加入氯磺酸，用R4NH2胺处理通式(IV)所示的5-氯磺酰苯甲醛衍生物，其中R4如通式(I)所定义，此后在碘化锌的存在下使通式(III)所示的5-氨磺酰苯甲醛衍生物与三甲基硅基腈(TMSCN)反应，最后在氯化三甲基硅烷(TMSCl)的存在下，用硼氢化锂还原通式(II)所示的化合物。通式(I)化合物也可以根据附件2中所示的方法，从通式(XII)氨磺酰苯乙酮衍生物制备。若R1如通式(I)所示而非烷基时，该方法包括用溴处理通式(XII)5-氨磺酰苯基酮衍生物，然后使通式(XI)化合物与氯化锂反应得到通式(X)化合物，然后用硼烷还原得到通式(IX)化合物，再与叠氮化钠反应得到通式(VIII)化合物；或者使通式(XI)与叠氮化钠反应，再与硼氢化钠反应得到通式(VIII)化合物；或者在碳酸钾的存在下使通式(XI)化合物与硼氢化钠反应得到通式(VII)化合物，最后当R1不是氯原子时，在钯-活性炭催化剂存在下用氢处理通式(VIII)化合物，或者当R1是氯原子时，依次用三苯膦、氨水处理通式(VIII)化合物，获得通式(I)化合物，其中R2、R3为氢原子，或者用形如R2(R3)NH的胺处理通式(VII)化合物，其中R2代表氢原子或C1-4烷基，R3代表C1-4烷基，获得R2、R3如上所述的通式(I)化合物，或者用式R2(Bn)NH的胺处理通式(VII)化合物，其中R2代表C1-4烷基，Bn代表苄基，获得通式(VI)化合物，然后在诸如钯-活性炭催化剂存在下用氢还原，获得R2为烷基的通式(I)化合物。若R1为烷基时，该方法包括用二氯化碘化苄基三甲基铵处理通式(VII)化合物得到R1为烷基的通式(X)化合物，然后用上述方法处理，通过相应于通式(IX)和(VIII)的中间体化合物得到R2、R3为氢原子、R1为烷基的通式(I)化合物。通式(VII)化合物 其中R1、R4和R5如通式(I)中所定义，可由通式(XIV)所示的苯基酮衍生物 其中R1如通式(I)中所定义，与氯磺酸反应制得形如通式(XIII)的氯磺酰苯基酮衍生物 然后再用形如R4NH2的胺处理制得，其中R4如通式(I)中所定义。R4代表氢原子的通式(XII)化合物也可通过通式(XVII)化合物， 其中A为通式(I)中所定义的R1或者为羟基，与硝酸反应制得通式(XVI)硝基苯基酮衍生物， 该通式(XVI)化合物在钯-活性炭的存在下用氢还原，或用氯化亚锡还原得到氨基苯基酮衍生物，若A为羟基，应先用碘代烷处理制得2-烷氧基苯基酮衍生物，最后用亚硝酸钠、氯化亚铜和二氧化硫处理通式(XV)化合物 通式(I)化合物的对映体可从通式(XIII)化合物的对映体制得 通式(XIII)化合物可通过对映体选择合成，它包括用叠氮化钠处理通式(XI)化合物， 再用所得通式(XVIII)化合物 与(+)-或(-)-B-氯代二异松蒎基硼烷(DIP-Cl)反应分别得到通式(XIII)化合物的(+)和(-)对映体，或者用酶拆分通式(IX)化合物制得， 它包括用乙酸处理通式(IX)外消旋化合物，用脂肪酶SP 523(脂肪酶从米曲霉通过再重组DNA技术获得)选择性酶水解由此所得的通式(XIX)化合物， 形成通式(IX)化合物的(+)对映体和未水解通式(XIX)化合物的(-)对映体，色谱分离通式(IX)化合物的(+)对映体和未水解通式(XIX)化合物的(-)对映体，水解通式(XIX)化合物的(-)对映体制得通式(IX)化合物的(-)对映体，最后通式(IX)化合物的(+)和(-)对映体与叠氮化钠反应，或者用化学拆分通式(IX)化合物制得，它包括通式(XIII)化合物与N-苄氧羰基-L-丙氨酸(N-CBZ-丙氨酸)，经色谱分离后水解通式(XX)对映体 通式(I)化合物的盐通过通式(I)化合物以碱的形式与药用酸反应制得。初始原料在文献中已知或可从市场直接购得。以下的实施例说明适合于本专利技术的制备方法和技本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：T·普克尔，C·菲利普，
申请(专利权)人：圣诺菲合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：