含光稳定的苄醇衍生物的水溶液制造技术

一种水溶液，其特征在于，它含有下式表示的光活性（－）－（Ｒ）－α－［（叔丁氨基）甲基］－２－氯－４－羟基苄醇或其药理学上容许的盐和从糖类、糖醇类及多元醇类中选择的至少一种光稳定剂。 ＊＊＊。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含以具有优良肾上腺素能β2-受体激动作用，在子宫松弛剂及膀胱松弛剂等中有用的苄醇化合物作有效成分的、光稳定性得到改善的水溶液状态的药物组合物。
技术介绍
人们已经知道，具有子宫松弛及膀胱松弛等作用的、由下式(I)所表示的光活性(-)-(R)-α--2-氯-4-羟基苄醇(以下称本化合物)或基药理学上可容许的盐，作为先兆早产治疗剂或尿床、夜间遗尿症等排尿障碍的治疗剂是有用的(特开平4-178356)。 紧急治疗先兆早产时，希望使用有迅速效用的注射剂，为了治疗老人，小儿多见疾病尿床、夜间遗尿症等排尿障碍，从老人吞咽力下降及便于给小儿下药等方面考虑，适于口服的液体药在临床上非常有用。本专利技术的研究者们为了提供以本专利技术化合物作有效成分的水溶液状态的药物组合物，进行了锐意地研究，发现了本专利技术化合物在水溶液中不稳定，经光照射易生成分解物，并且，随着为调节、维持溶液的pH值而添加所需的柠檬酸、醋酸、L-酒石酸、D-酒石酸、DL-酒石酸等缓冲剂，光分解物的生成量有进一步加速的倾向。以上见解过去从未见过报导。一般来说，为了提供以有效成分为光不稳定药物的水溶液作药物组合物，为了避光可使用褐色容器。虽然将以本专利技术化合物作有效成分的水溶液装入褐色容器可部分防止本专利技术化合物的光分解，但是从制剂稳定性的角度出发，无论如何也不能满足要求。其原因是，多数情况下，约400nm以下的短波长的光参与一般有机化合物的光分解，使用褐色容器主要是为遮避约400nm以下的短波长的光而设计的，而由于超过400nm的长波长的光也参与本专利技术化合物的光分解，所以，一般认为即使使用褐色容器也不能达到充分避光的目的。因此，为了提供含有效成分为本专利技术化合物的、稳定的水溶液作药物组合物，有必要进一步谋求对光的稳定化。本专利技术的目的之一是提供以本专利技术化合物或其药理学上容许的盐作有效成分的、光稳定性得到改善的水溶液状态的药物组合物。特别是提供以即使采用褐色容器也不能完全遮避的长波长的光也具有适宜光稳定性的药品组成物是本专利技术的目的。本专利技术的另一个目的是提供对本专利技术化合物或其药理学上容许的盐的光分解具有抑制作用且可掺入药物组合物中的安全性高的光稳定剂。专利技术的内容本专利技术的研究者们为解决上述的课题，锐意努力的结果发现，在含本专利技术化合物的水溶液中，如果添加从糖类、糖醇类及多元醇类中选择的物质的话，就能显著地抑制本专利技术化合物的光分解、并且，可以完全防止因褐色容器的透射光引起的本专利技术化合物的光分解。本专利技术是以上述见解为基础完成的。还有，糖类、扩醇类、或多元醇类在药物制剂组成物中也可作等渗透压剂及赋形剂等使用，但是，对本专利技术化合物的光稳定化作用尚不完全清楚。即，本专利技术提供以含有下式(I)表示的光活性(-)-(R)α--2-氯-4-羟基苄醇或其药理学上容许的盐和从糖类、糖醇类及多元醇类中选择的至少一种光稳定剂为特征的水溶液。 根据理想的状态，本专利技术可提供含从葡萄糖、蔗糖、果糖及麦芽糖中选择的上述糖类的水溶液；含从木糖醇、山梨糖醇及甘露糖醇中选择的上述糖醇类的水溶液；含甘油或丙二醇的上述多元醇的水溶液；pH为6.5以下的上述水溶液；光活性的(-)-(R)-α--2-氯-4-羟基苄醇或其药理学上容许的盐含量，相对水溶液的体积为0.01～10W/V％的上述水溶液；从糖类，糖醇类及多元醇类中选择的光稳定剂含量，相对水溶液的体积为1～50W/V％的上述水溶液；及相对光活性的(-)-(R)-α--2-氯-4-羟基苄醇或其药理学上容许的盐的总重量而言，含10W/W％以上的光稳定剂的上述水溶液。根据本专利技术的另一种状态，还可提供从糖类、糖醇类及多元醇类中选择的、抑制水溶液中含有的上述光活性(-)-(R)-α--2-氯-4-羟基苄醇或其药理学上容许的盐的光分解的稳定剂；以及含上述光活性的(-)-(R)-α--2-氯-4-羟基苄醇或其药理学上容许的盐和从糖类，糖醇类及多元醇类中选择的物质的、对光稳定的水溶液。根据本专利技术的又一种状态，还可提供含对光稳定的上述水溶液的先兆早产治疗剂或排尿障碍治疗剂。实施专利技术的最好方式本专利技术的水溶液，其特征是可作为口服或如静脉注射等非口服药品而用的药物组合物，含光活性的(-)-(R)-α--2-氯-4-羟基苄醇或其药理学上容许的盐和作为这些化合物的光稳定剂而用的、从糖类、糖醇类及多元醇类中选择的物质。用式(I)表示的本专利技术化合物可用如特开平4-178356中记载的方法制备。作为本专利技术化合物的药理学上容许的盐可列举如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等的无机酸的盐、或醋酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸、苹果酸、甲磺酸、P-甲苯磺酸、苦杏仁酸、D-10-樟脑磺酸、L-10-樟脑磺酸、DL-10-樟脑磺酸、L-酒石酸、D-酒石酸、DL-酒石酸、琥珀酸等有机酸的盐。本专利技术的水溶液中本专利技术化合物或其药理学上容许的盐的含量相对溶液的总体积为0.01％～10W/V％、优选为0.02％～5W/V％、更优选为0.05～0.5W/V％。本专利技术的水溶液也可含从本专利技术化合物及其药理学上容许的盐中选择的一种或一种以上的有效成分。光稳定剂具有降低或防止水溶液状态中本专利技术化合物或其药理学上容许的盐的光分解的作用。作为糖类可列举如葡萄糖、蔗糖、果糖、麦芽糖等、作为糖醇类可列举如木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇等、作为多元醇可列举如甘油、丙二醇等。本专利技术的水溶液中可掺入一种或一种以上的这些光稳定剂。本专利技术中可用的光稳定剂的种类及添加量，可根据本专利技术化合物或其药理学上容许的盐的种类及所希望达到的光稳定性，进行适当的选择。光稳定性试验可采用本说明书的实施例中记载的方法。例如，对水溶液的总体积而言，可掺入1～50W/V％、优选为2～10W/V％的光稳定剂。另外，相对有效成分的本专利技术化合物或其药理学上容许的盐的重量而言，可掺入10W/W％以上。本专利技术水溶液的pH为6.5以下，特别优选的是调节pH为3～6.5。为调节pH而用的酸或碱，只要能加入药品中，其它并无特别的限制，例如可用盐酸或氢氧化钠等。另外，根据需要也可加入缓冲剂(柠檬酸、醋酸、L-酒石酸、D-酒石酸、DL-酒石酸等)。缓冲剂的含量并无特别的限制，优选添加能调节或维持pH值的最小量。还有，本专利技术还具有即使在水溶液中添加柠檬酸、醋酸、L-酒石酸、D-酒石酸、DL-酒石酸等缓冲剂也不会引起本专利技术化合物或其药理学上容许的盐的光分解的特征。以本专利技术的水溶液作注射剂使用的时候，虽然可以添加等渗透压剂，但是，由于本专利技术的水溶液中含的光稳定剂可部分或全部达到等渗透压的要求，所以，此时，一般来说不需要添加全量的等渗透压剂。例如，相对水溶液的总体积而言，使用作光稳定剂的5W/V％左右的葡萄糖、甘露糖醇、2W/V％左右丙二醇时，水溶液可充分地达到等渗透压状态，一般来讲就不需要添加等渗透压剂。本专利技术水溶液的制备方法并无特别的限制，将作为有效成分的本专利技术化合物或其药理学上容许的盐、光稳定剂及根据需要添加的其它制剂(缓冲剂、pH调节剂、等渗透压剂、防腐剂、无痛剂等)的所需量，同时或按适当顺序溶解到纯净水或注射用水中，再按需要进行加热灭菌和过滤灭菌等无菌化处理即可。还有，作为有效成分的本专利技术化合物或其药理学上容许的盐，不管是已知的或未知的任意的结晶型本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：伊藤安夫，加藤日出男，越中荣一，山崎昌弘，松尾和也，
申请(专利权)人：北陆制药株式会社，
类型：发明
国别省市：