2-(2-芳基吗啉-2-基)-乙醇和中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及呈对映体纯形式的通式（Ｉ）化合物、其与无机酸或有机酸的盐或者与光学活性有机酸的盐的新制备方法，其中Ｘ表示卤素原子。本发明专利技术还涉及通式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＸ）和（ＸＸ）的中间体化合物。最后，本发明专利技术涉及呈对映体纯形式的通式（Ｉ）化合物及其与光学活性有机酸的光学活性盐。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的目的是呈纯对映体形式的取代2-(2-芳基吗啉-2-基)乙醇衍生物的新制备方法以及在此方法中使用的中间化合物。如下式的取代2-(2-芳基吗啉-2-基)乙醇衍生物是制备速激肽受体拮抗化合物的关键中间体，这在比如国际申请WO 96/23787和申请EP-A-776893中有所叙述。 其中，X表示卤素原子，*表示非对称碳的位置。另外，比如(R)-(+)-3-{1--4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲被叙述作为神经激肽A的人NK2受体的选择性强拮抗剂(X.Emonds-Alt等人在Neuropeptides，1997，31(5)，449～458中)，因此，它可以特别用来治疗呼吸系统、胃肠系统、泌尿系统、免疫系统、心血管系统和中枢神经系统的感染以及疼痛和头疼。所谓“卤素原子”指的是溴原子、氯原子、氟原子或碘原子。本专利技术的目的优选是纯对映体的通式(I)化合物的新制备方法，其中X表示氯原子或氟原子。在国际申请WO96/23787中叙述了通式(I)化合物的制备方法，是按照下面的示意式1进行的，其中X表示卤素原子。示意式1 但是，此方法具有缺点，使其无法用于各种工业规模的应用中。比如，用此方法制备的分子中X表示氟原子的通式(I)化合物，其收率很低，按照申请书WO 96/23787的叙述，由原料苯甲醛计算为大约1～2％。按照在Tetrahedron；Asymmetry，1998，9，3251～3262中叙述的对映体选择性的方法也可以制备其中X表示氯原子或氟原子的通式(I)化合物。但是，此方法的缺点是，使用的原料如二鲸蜡烯(二烯酮)和试剂比如二氯-二(三苯基膦)化钯(II)、AD-mix-或偶氮二羧酸二乙酯，它们的价格都使得以工业规模生产通式(1)化合物变得无法承受。现在已经找到了对映体纯的通式(I)化合物的新制备方法，其原料和试剂都很简单，收率达到大约5～25％。因此，按照本专利技术的一个方面，其目的是呈对映体纯的如下式化合物、其与无机酸或有机酸的盐，或者与光学活性有机酸的盐的制备方法A 其中，X表示卤素原子，该方法的特征在于a)将外消旋形式的、非对映体混合物形式的或者对映体纯形式的下式化合物 (IIc)R1＝-COOCHClCH3(IId)R1＝-COO-C(CH3)3 其中，X如在通式(I)化合物中所定义，而R1表示选自苄基、苄氧羰基、1-氯乙氧羰基、叔丁氧羰基或α-甲基苄基的N-保护基团，转变为外消旋形式的、非对映体混合物形式的或者对映体纯形式的下式化合物 (IIIc)R1＝-COOCHClCH3(IIId)R1＝-COO-C(CH3)3 b)将如此得到的通式(III)化合物解保护；c)如有必要，当如此得到的通式(I)化合物是外消旋的时，进行对映体的分离，并任选地将对映体纯的通式(I)化合物转化为其与无机酸或有机酸盐中的一种。在方法A中，R1优选表示苄基或苄氧羰基。当X表示氯原子时，在方法A中，R1优选表示叔丁氧羰基或1-氯乙氧羰基。当在方法A中，在步骤a)和b)中使用非外消旋和保存手性的反应时，能够用对映体纯的通式(II)化合物作为原料，直接制备对映体纯的通式(I)化合物。在方法A的步骤a)中，按照现有技术公知的传统方法把通式(II)化合物转化为通式(III)化合物。在步骤a)中，优选让通式(II)化合物先进行硼氢化反应，然后进行氧化反应，得到通式(III)化合物。按照传统的方法，比如在J.Am.Chem.Soc.，1974，96，(25)，7765～7770或在J.Am.Chem.Soc.，1960，82，4708～4712中叙述的方法，进行通式(II)的非对称烯烃的硼氢化反应，然后立即就地进行得到的有机硼烷的氧化反应。使用的硼氢化试剂是本领域技术专业人员已知的，是一种硼烷的络合物，比如硼烷-四氢呋喃络合物或硼烷-甲硫醚络合物，或者是9-硼双环壬烷，即9-BBM。使用的硼烷也可以按照传统方法由比如硼氢化钠或硼氢化锂和酸比如Lewis酸就地形成。优选使用硼烷-四氢呋喃络合物、9-硼双环壬烷或由三甲基甲硅基氯与硼氢化钠的反应就地产生的硼烷。当使用硼烷-四氢呋喃络合物时，每摩尔当量的通式(II)化合物用0.3～1.5摩尔当量的络合物参加反应。当使用9-硼双环壬烷时，每摩尔当量的通式(II)化合物用1～1.5摩尔当量的壬烷参加反应。当通过三甲基甲硅基氯与硼氢化钠反应就地产生硼烷时，每摩尔当量的通式(II)化合物用3～5摩尔当量的硼氢化钠参加反应。硼氢化反应在惰性溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲醚，或者如芳烃，象甲苯或二甲苯中，在环境温度至溶剂回流温度的温度下，进行5～48小时。然后将形成的有机硼烷立即进行常规的氧化反应。按照优选的方式，此氧化反应在相转移催化的条件下，在强碱和相转移催化剂存在下，在惰性溶剂和水中使用过氧化物进行。作为过氧化物，优选使用过氧化氢。每摩尔当量的通式(II)化合物用3～5摩尔当量的过氧化氢参加反应。在进行反应时使用的强碱选自碱金属氢氧化物，如氢氧化钠。每摩尔当量的通式(II)化合物用1～2摩尔当量的氢氧化钠参加反应。相转移催化剂选自取代的季铵盐，比如四丁基硫酸氢铵，每摩尔当量的通式(II)化合物用0.01～0.1摩尔当量的铵盐参加反应。氧化反应在如上所述的溶剂的一种中，在0～60℃的温度下进行。此氧化反应是强放热反应，必须控制加入的过氧化物的流量和反应介质的温度。反应进行的时间在添加过氧化氢溶液的时间和48小时之间。在工业规模上，认为过氧化氢/四氢呋喃混合物是危险的，优选在芳香族溶剂中进行此氧化反应，优选是甲苯。在此情况下，在氧化反应之前，或者优选在硼氢化反应之前更换溶剂可能是必须的。在方法A的步骤b)中，按照传统方法解除对如此得到的通式(III)化合物的保护。比如，通过氢分解，优选通过催化加氢或者通过氢转移催化进行通式(IIIa)化合物苄基的解保护、通式(IIIb)化合物的苄氧羰基的解保护或者通式(IIIe)化合物α-甲基苄基的解保护。在催化剂，如碳载钯、Raney镍存在下，在1～10bar的压力下，在0～100℃的温度下，在惰性溶剂如醇类(比如甲醇、乙醇或2-丙醇)、芳烃(比如甲苯或二甲苯)、酯类(比如乙酸乙酯)或者在上述这些溶剂的混合物中进行催化加氢1～24小时。在催化剂如碳载钯存在下，在惰性溶剂如醇类(比如甲醇或乙醇)中，在环境温度至溶剂的回流温度之间的温度下，用甲酸铵进行氢转移催化2～48小时。通过在环境温度至溶剂回流温度之间的温度下与甲醇反应，进行通式(IIIc)化合物1-氯乙氧羰基的解保护。通过用比如氢氯酸或三氟乙酸在惰性溶剂比如醇类(比如甲醇或乙醇)、醚类(比如乙醚、二噁烷或四氢呋喃)、卤代烃(比如二氯甲烷)中，在-10℃至溶剂回流温度之间的温度下酸解，进行通式(IIId)化合物的解保护。当得到的通式(I)化合物呈外消旋形式时，则在步骤c)中用已知的方法分离对映体。优选通过光学活性的有机酸的作用来制备光学活性盐进行此分离，此光学活性有机酸比如是L-(+)或D-(-)扁桃酸、L-(-)或D-(+)对甲苯基酒石酸、L-(+)或D-(-)酒石酸、L-(-)或D-(+)二苯甲基酒石酸或(1R)-(-)或(1S)-(+)-10樟本文档来自技高网...

【技术保护点】
呈对映体纯形式的如下通式（Ⅰ）化合物、其与无机酸或有机酸的盐，或者与光学活性有机酸的盐的制备方法： ＨＯ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－＊ （Ⅰ） 其中，Ｘ表示卤素原子，其特征在于： ａ）将外消旋形式的、非对映体混合物形式的或者对映体纯形式的下式化合物： ＣＨ↓［２］＝ＣＨ＊－Ｒ↓［１］ （Ⅱ）∶（Ⅱａ）∶Ｒ↓［１］＝－ＣＨ↓［２］－＊ （Ⅱｂ）∶Ｒ↓［１］＝－ＣＯＯ－ＣＨ↓［２］－＊ （Ⅱｃ）∶Ｒ↓［１］＝－ＣＯＯＣＨＣｌＣＨ↓［３］ （Ⅱｄ）∶Ｒ↓［１］＝－ＣＯＯ－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［３］ （Ⅱｅ）∶Ｒ↓［１］＝－＊Ｈ－＊ 其中，Ｘ如在通式（Ⅰ）化合物中所定义，而Ｒ↓［１］表示选自苄基、苄氧羰基、１－氯乙氧羰基、叔丁氧羰基或α－甲基苄基的Ｎ－保护基团， 转变为外消旋形式的、非对映体混合物形式的或者对映体纯形式的下式化合物： ＨＯ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］＊－Ｒ↓［１］ （Ⅲ）∶（Ⅲａ）∶Ｒ↓［１］＝－ＣＨ↓［２］－＊ （Ⅲｂ）∶Ｒ↓［１］＝－ＣＯＯ－ＣＨ↓［２］－＊ （Ⅲｃ）∶Ｒ↓［１］＝－ＣＯＯＣＨＣｌＣＨ↓［３］ （Ⅲｄ）∶Ｒ↓［１］＝－ＣＯＯ－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［３］ （Ⅲｅ）∶Ｒ↓［１］＝－＊Ｈ－＊ ｂ）将如此得到的通式（Ⅲ）化合物解保护； ｃ）如有必要，当如此得到的通式（Ⅰ）化合物是外消旋的时，进行对映体的分离，并任选地将对映体纯的通式（Ⅰ）化合物转化为其与无机酸或有机酸的盐中的一种。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A奥洛姆巴德，F伯农，S博纳福瓦，A比尔戈斯，C卡波斯，E卢卡斯，
申请(专利权)人：圣诺菲合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]