(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3,4-二氟苯基)吗林-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1,1-二甲基脲、它们的**制造技术

（Ｒ）－（＋）－３－｛１－［２－（４－苯甲酰基－２－（３，４－二氟苯基）吗啉－２－基）乙基］－４－苯基哌啶－４－基｝－１，１－二甲基脲，它们的盐、溶剂化物和／或水合物，中间产物和最后（Ｒ）－（＋）－３－｛１－［２－（４－苯甲酰基－２－（３，４－二氟苯基）吗啉－２－基）乙基］－４－苯基哌啶－４－基｝－１，１－二甲基脲琥珀酸盐和富马酸盐的制备方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲、它们的盐、溶剂化物和/或水合物的新制备方法。(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲具有下述的化学式 该化合物在下面称之化合物A，该化合物是一种新的对不同种中神经激肽A受体NK2，特别是人的受体NK2，有很强选择性的非肽拮抗药(X.Emonds-Alt等人，《神经肽》(Neuropeptides)，1997，31(5)，449-458)，因此，特别是在治疗呼吸系统、胃肠系统、尿道系统、免疫系统、心血管系统和中枢神经系统疾病以及疼痛和偏头痛方面是有效的。化合物A的制备方法在国际申请WO96/23787中已说明。根据该文件，化合物A的制备方法是在碳酸钾存在下，(+)-4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-(甲磺酰氧基)乙基]吗啉(化合物B)与对-甲苯磺酸-3-(4-苯基哌啶-4-基)-1，1-二甲基脲(化合物C)反应，然后将其转化成盐酸盐。尽管如此，这种方法的许多缺点和不足还是足以使其方法不能有任何的工业规模应用。例如，采用这种方法制备化合物A的产率不高，根据国际申请WO96/23787说明书，由化合物B计算的产率是约38％。这样低产率的主要原因是，化合物B与化合物C反应时，在反应介质中生成了许多杂质，因此导致转化成化合物A的转化率很低。已分离和鉴定了这些杂质，其主要杂质(化合物D)的化学式是 人们观察到，这些杂质，特别是化合物D的生成是因呈游离碱形式的化合物C在溶液中不稳定所致。因此，化合物C在50℃乙腈中的稳定性研究表明，它快速分解(约每小时5％)，得到许多相应于聚合的产物(二聚物、三聚物等)，因此，不可能以工业规模使用化合物C。另外，在反应介质中有这些杂质，特别是化合物D，使得分离和纯化化合物A变得很困难。因此，研究一种没有现有已知方法缺点和不足的化合物A的制备方法仍具有不可争议的意义。现在发现一种化合物A的新的制备方法，该方法使用在操作条件下稳定的原料和中间化合物，不会导致生成在现有技术方法中产生的杂质。于是，根据本专利技术其中一个方面，本专利技术的目的是下式的(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲、它们的盐、溶剂化物和/或水合物的制备方法 其特征在于在碱存在下，下式的(+)-4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-(苯磺酰氧基乙基)吗啉 与下式的(4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯反应 得到(+)-(1-{2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]乙基}-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，其式如下 通过酸的作用，使如此得到的式(V)化合物去保护，以便得到(+)-(2-[2-(4-氨基--4-苯基哌啶-1-基)乙基]-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-4-基)苯基甲酮，其式如下 c)首先，在碱存在下或没有碱时，如此得到的式(VI)化合物与反应性的碳酸衍生物进行反应，然后与二甲胺反应，得到所期望的式(I)化合物；d)任选地，使用药学上可接受的无机酸或有机酸，将如此得到的式(I)化合物转化成其中一种盐。在本专利技术的方法中，将两个或多个步骤结合起来是可能的。于是，例如步骤a)与b)合并可以使用式(III)化合物直接得到化合物(VI)。同样地，步骤c)与d)也可以合并。将本专利技术方法所有步骤合并也是可能的，这意味着所有这些步骤一起进行，而无须分离式(V)和(VI)中间化合物，这样简化了方法。可以制备式(V)或(VI)化合物的盐以及式(I)化合物的盐。这些盐既包括与无机酸或有机酸的盐，它们适于式(V)、(VI)或(I)化合物的分离或结晶，也包括与式(I)化合物生成药学可接受盐的盐，例如盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、硫酸甲酯、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、萘-2-磺酸盐、葡糖酸盐(glyconate、gluconate)、柠檬酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。最后，这样得到的化合物A可以采用通常的方法与反应介质分离。这样得到的化合物A以游离碱或其盐形式分离，例如盐酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐。也可能例如分离呈富马酸盐形式的化合物A，再将其转化成其他的盐，首先中和化合物A，然后用酸，例如琥珀酸处理该游离碱。当得到游离碱形式的化合物A时，在有机溶剂中用选择的酸处理进行成盐作用。使用所选择的酸溶液处理溶于例如在像乙醚之类的醚或像甲醇、乙醇或丙-2-醇之类的醇中，或在丙酮或二氯甲烷或乙酸乙酯中的该游离碱，可得到能采用一般技术分离的相应盐。因此，例如制备盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、硫酸甲酯、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、萘-2-磺酸盐、葡糖酸盐(glyconate、gluconate)、柠檬酸盐、羟乙基磺酸盐。优选地，使用本专利技术的方法制备呈琥珀酸盐或富马酸盐形式的化合物A。因此，溶于丙酮中的游离碱形式的化合物A，在室温下，用溶于丙酮的琥珀酸处理，得到相应的琥珀酸盐，再采用一般技术分离这种盐。同样地，溶于丙酮中的游离碱形式的化合物A，在热的条件下，用在丙酮中的富马酸处理，在冷却到室温之后得到相应的富马酸盐，再采用一般技术分离这种盐。(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲琥珀酸酯是新的，因此是本专利技术的一部分。(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲富马酸酯是新的，因此也是本专利技术的一部分。当得到呈其中一种盐形式的化合物A时，例如盐酸盐或富马酸盐，根据一般的方法，用无机碱或有机碱，例如氢氧化钠或三甲胺，或使用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钠或碳酸氢钠，或碳酸钾或碳酸氢钾，中和所述的盐可以制备该游离碱。实施本专利技术方法时，可以得到化合物A或其中一种盐，最终产率以原料式(III)化合物计计算为约50-70％。因此，本专利技术的目的是(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲，它们的盐、溶剂化物和/或水合物的制备方法，该化合物化学式如下 其特征在于在惰性溶剂中，(+)-[2-[2-(4-氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-2-(3-，4-二氟苯基)吗啉-4-基]苯基甲酮，该化合物的化学式如下 在碱存在下或没有碱时，首先与反应性碳酸衍生物反应，然后与二甲胺反应，任选地使用药学可接受的无机酸或有机酸，将如此得到的式(I)化合物转化成其中一种盐。在反应性碳酸衍生物中，优选的是1，1′羰基二咪唑，碳酰氯或氯甲酸-对硝基苯酯。特别地，根据本专利技术，优选使用1，1′羰基二咪唑。在该反应中，按照每摩尔当量的式(VI)化合物为1-3摩尔当量，优选地为1-2摩尔当量加入反应性碳酸衍生物。使用1，1′羰基二咪唑本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的（Ｒ）－（＋）－３－｛１－［２－（４－苯甲酰基－２－（３，４－二氟苯基）吗啉－２－基）乙基］－４－苯基哌啶－４－基｝－１，１－二甲基脲，它们的盐、溶剂化物和／或水合物的制备方法：＊＊＊ （Ⅰ）其特征在于在惰性溶剂中，下式的（＋ ）－［２－［２－（４－氨基－４－苯基哌啶－１－基）乙基］－２－（３－，４－二氟苯基）吗啉－４－基］苯基甲酮：＊＊＊ （Ⅵ）在碱存在下或没有碱时，首先与反应性碳酸衍生物反应，然后与二甲胺反应，且任选地使用药学可接受的无机酸或有机酸，将 如此得到的式（Ⅰ）化合物转化成其一种盐。

【技术特征摘要】
FR 1998-12-23 98/164101.下式的(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲，它们的盐、溶剂化物和/或水合物的制备方法 其特征在于在惰性溶剂中，下式的(+)-[2-[2-(4-氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-2-(3-，4-二氟苯基)吗啉-4-基]苯基甲酮 在碱存在下或没有碱时，首先与反应性碳酸衍生物反应，然后与二甲胺反应，且任选地使用药学可接受的无机酸或有机酸，将如此得到的式(I)化合物转化成其一种盐。2.根据权利要求l所述的方法，其特征在于反应性碳酸衍生物选自1，1′羰基二咪唑，碳酰氯或氯甲酸-对硝基苯酯。3.根据权利要求1或2中任一权利要求所述的方法，其特征在于按照每摩尔当量的式(VI)化合物使用1-3摩尔当量反应性碳酸衍生物。4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的方法，其特征在于使用碳酰氯或氯甲酸-对硝基苯酯时，在碱存在下进行反应，该碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的方法，其特征在于按照每摩尔当量的反应性碳酸衍生物使用1-6摩尔当量碱。6.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的方法，其特征在于按照每摩尔当量的式(VI)化合物使用1-6摩尔当量二甲胺。7.根据权利要求1-6中任一权利要求所述的方法，其特征在于惰性溶剂是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。8.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的方法，其特征在于在温度-20℃至25℃下进行反应。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在惰性溶剂中，下式的(+)-(1-{2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]乙基}-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯 与酸反应，制备下式的(+)-[2-[2-(4-氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-2-(3-，4-二氟苯基)吗啉-4-基]苯基甲酮，或一种它们的盐 且任选地，将如此得到的式(VI)化合物转化成其一种盐。10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于酸是盐酸、三氟乙酸或甲酸。11.根据权利要求9或10中任一权利要求所述的方法，其特征在于按照每摩尔当量的式(V)化合物使用4-10摩尔当量酸。12.根据权利要求9-11中任一权利要求所述的方法，其特征在于惰性溶剂是甲基异丁基酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或这些溶剂的混合物。13.根据权利要求9-12中任一权利要求所述的方法，其特征在于该反应在温度10-60℃下进行。14.根据权利要求9所述的方法，其特征在于在碱存在下，在与水混合的惰性溶剂中，下式的(+)-4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-(苯磺酰氧基乙基)吗啉 与下式的(4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯反应 制备下式的(+)-(1-{2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]乙基}-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，或一种它们的盐 且任选地，将如此得到的式(V)化合物转化成一种它们的盐。15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于按照每摩尔当量的式(III)化合物使用1-1.25摩尔当量的式(IV)化合物。16.根据权利要求14或15中任一权利要求所述的方法，其特征在于碱是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。17.根据权利要求14-16中任一权利要求所述的方法，其特征在于按照每摩尔当量的式(III)化合物使用1-3摩尔当量碱。18.根据权利要求14-17中任一权利要求所述的方法，其特征在于按照每重量当量碱使用1-3体积当量水。19.根据权利要求14-18中任一权利要求所述的方法，其特征在于惰性溶剂是甲基异丁基酮、甲苯、乙腈、乙醇或这些溶剂的混合物。20.根据权利要求14-19中任一权利要求所述的方法，其特征在于进行该反应的温度是20-90℃。21....

【专利技术属性】
技术研发人员：A奥洛姆巴德，F贝尔弄，S邦尼福伊，A布尔戈斯，C卡波斯，E卢卡斯，
申请(专利权)人：圣诺菲合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]