用于治疗抑郁症的N-芳氧基乙基-吲哚基-烷基胺制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 提供有效用于治疗受５－羟色胺影响的神经系统紊乱的、具有式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ｒ↓［１］是氢、低级烷基、苯基或取代的苯基；Ｘ和Ｙ一起形成内酰胺、咪唑、咪唑啉酮或硫代咪唑啉酮环；Ｚ是氢、卤素或低级烷氧基；Ｗ是氢、卤素、低级烷氧基、低级烷基、氰基或三氟甲基；ｎ＝２－５。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于治疗由于受5-羟色胺影响的神经系统紊乱导致的疾病例如抑郁症和焦虑症的化合物。更准确地说，本专利技术涉及可用于治疗上述疾病的各种N-芳氧基乙基-吲哚基-烷基胺。例如，美国专利第3,371,098号公开了用作镇静剂、抗惊厥药和止痛药的仲和叔吲哚基乙胺。美国专利第5,436,264号公开了作为α-1-肾上腺素能受体拮抗剂的用于治疗心血管疾病的下式N-芳氧基烷基色胺样化合物 欧洲专利0722941 A2公开了用于治疗抑郁症和其它使用5-羟色胺摄入抑制剂的疾病的下式的一系列杂-氧烷胺化合物的制备方法 日本专利第05255302号和第09040648号公开了以下化合物，它们可用于治疗与中枢神经系统有关的疾病如焦虑症和抑郁症 本专利技术化合物是由式Ⅰ表示的N-芳氧基乙基-吲哚基-烷基胺或其药学上可接受的盐 其中R1是氢、低级烷基、苯基或取代的苯基；X和Y一起形成内酰胺、咪唑、咪唑啉酮或硫代咪唑啉酮环；Z是氢、卤素或低级烷氧基；W是氢、卤素、低级烷氧基、低级烷基、氰基或三氟甲基；和n=2-5。本专利技术详细说明本专利技术优选的化合物是那些式Ⅰ代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢；X和Y一起形成咪唑或硫代咪唑啉酮环；Z是卤素或氢；W是卤素或氢；和n=2-3。本专利技术更优选的化合物选自下列化合物[2-(3H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺；4-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮；4-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-硫酮；[2-(3H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[3-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺；[2-(6-氯代-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[3-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺；和7-氟代-4-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮。这里所用术语“低级烷基”和“低级烷氧基”意指包括含有1-6个碳原子的直链和支链碳链。术语“卤素”意指包括氟、氯、溴和碘。术语“取代苯基”可包括用卤素、低级烷基、低级烷氧基和氰基取代。式1化合物也可有利地以其具有游离碱用途的药学上可接受的酸加成盐的形式使用。这类盐(可用本领域技术人员已知的方法制备)可用无机或有机酸，例如富马酸、马来酸、苯甲酸、抗坏血酸、扑酸、琥珀酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扃桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸形成。本专利技术化合物可通过本领域技术人员已知的任何合适的方法制备。然而，该化合物可有利地根据以下方案1-4中任何一个制备。在这些方案中，在下文中例示的中间体化合物在括弧中标出。方案1-4中每个产生的化合物参照以下合适的实施例来确定。因此，认为方案1-4中的每一个对式Ⅰ类适用。方案1 方案2 方案3 方案4 现在，通过参照下列特定、非限制性的实施例说明本专利技术。中间体13-吲哚基-丙酰胺将溶于无水四氢呋喃(150ml)中的3-吲哚丙酸(15g,79mmol)和1,1’-碳基二咪唑(16.7g,100mmol)的溶液，在室温下搅拌1.5小时。然后，在室温下，将NH3起泡通入溶液中2.5小时。真空下除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(500ml)中。用水(3×150ml)洗涤有机溶液，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空下除去溶剂。收集并真空下干燥得到10.42g(96％)的白色固体mp124-125℃。MS EI m/e 188(M+)。中间体23-吲哚基-丙胺向溶于无水四氢呋喃(150ml)中的3-吲哚基-丙酰胺(5g,24.7mmol)的溶液中缓慢加入氢化锂铝(1.0M溶于四氢呋喃中的溶液，100ml)。回流该反应混合物3小时，然后在0℃下，顺序用水(4ml)、15％氢氧化钠(4ml)和水(12ml)使其猝灭。通过硅藻土过滤该混合物并在真空下浓缩。层析(10％甲醇-二氯甲烷加氢氧化铵)得到4.0g(86％)的产物，为白色固体mp 58-60.5℃。MS EI m/e 174(M+)。中间体32-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺将含有2-氨基-3-硝基苯酚(32.0g,0.208mol)、1,2-二氯乙烷(260.0g,2.65mol)、碳酸钾(35.0g,0.252mol)和2-丁酮(750ml)的淤浆回流24小时。冷却该混合物，过滤并用乙酸乙酯洗涤该固体。将该滤液浓缩为油状残余物，将该残余物溶解于乙酸乙酯(500ml)中。用1N的氢氧化钠(250ml)、水(500ml)和盐水(2×500ml)洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。浓缩过滤的溶液并用己烷研磨残余物得到37.8g(84.6％)的产物，为橙色的固体mp71-73℃；MS EI m/e 216(M+)。C8H9ClN2O3的元素分析计算值C,44.36；H,4.19；N,12.93实测值C,44.45；H,4.02；N,12.97中间体42-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-6-硝基-苯胺将溶解于无水二甲亚砜(50ml)中的含有2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺(4.1g,19mmol)和3-(1H-吲哚-3-基)-丙胺(7.1g,40.8mmol)的溶液于60℃加热12小时。加入乙酸乙酯(200ml)并用饱和的碳酸氢钠(3×200ml)和盐水(200ml)洗涤该混合物。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩得到粗制产物。经层析(乙酸乙酯∶己烷∶2N氨甲醇=25∶25∶1)纯化得到4.6g(68.9％)的产物，为黄红色粘性油MS EI m/e354(M+)。C19H22N4O3.0.4H2O.0.1C4H8O2.0.05CH2Cl2的元素分析计算值C,62.35；H,6.38；N,14.95实测值C,62.38；H,6.30；N,14.90中间体53-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-苯-1,2-二胺向溶于乙醇(40ml)中的2-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-6-硝基-苯胺(1.9g,5.39mmol)的溶液中，在氮气存在下加入5％披钯碳(0.5g)。将得到的淤浆在40psi压力下氢化4小时。过滤除去催化剂，蒸发出乙醇得到粗制产物。经层析(3-10％溶于二氯甲烷中的2N氨甲醇)纯化得到1.57g(90.6％)的产物，为棕色的油1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.79(2H,q,J=7.2Hz)；2.62(2H,t,J=7.1Hz)；2.71(2H,t,J=7.2Hz)；2.83(2H,t,J=5.2Hz)；4.09(2H,br)；4.43(2H,br)；6.19(1H,t,J=8.0Hz)；6.33(1H,t,J=7.9Hz)；6.94(1H,t,J=7.0Hz)；7.03(1H,t,J=7.2Hz),7.08(1H,d,J=2.0Hz)；7.29(2H,d,J=7.4Hz)；7.31(2H,d,J本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊其中：Ｒ↓［１］是氢、低级烷基、苯基或取代的苯基；Ｘ和Ｙ一起形成内酰胺、咪唑、咪唑啉酮或硫代咪唑啉酮环；Ｚ是氢、卤素或低级烷氧基；Ｗ是氢、卤素、低级烷氧基、低级烷基、氰基或三氟甲 基；和ｎ＝２－５。

【技术特征摘要】
US 1998-4-8 09/057,1591．下式化合物或其药学上可接受的盐 其中R1是氢、低级烷基、苯基或取代的苯基；X和Y一起形成内酰胺、咪唑、咪唑啉酮或硫代咪唑啉酮环；Z是氢、卤素或低级烷氧基；W是氢、卤素、低级烷氧基、低级烷基、氰基或三氟甲基；和n=2-5。2．权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢；X和Y一起形成咪唑或硫代咪唑啉酮环；Z是卤素或氢；W是卤素或氢；和n=2-3。3．权利要求1的化合物，为[2-(3H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙胺。4．权利要求1的化合物，为4-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。5．权利要求1的化合物，为4-{2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-乙氧基}-1,3-二氢苯并咪唑-2-硫酮。6．权利要求1的化合物，为[2-(3H-苯并咪唑-4-基氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：RE穆肖，JA内尔森，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]