杂环酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗炎症和其它免疫疾病的式（Ⅰ）的化合物或者其药学可接受盐；其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自如上定义。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及新的己酸衍生物，其使用方法和含有它们的药物组合物。本专利技术的化合物是与其在炎症和免疫调节细胞(优选白细胞和淋巴细胞)上发现的受体CCR1结合的MIP-1α的有效并且选择性的抑制剂。所述CCR1受体有时也称之为CC-CKR1受体。这些化合物也抑制MIP-1α(和证明与CCR1(例如，RANTES和MCP-3)相互作用的相关的趋化因子)诱导的THP-1细胞和人白细胞的趋化性，并且有效用于治疗或预防自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎，I型糖尿病(近期发生的)，肠炎，眼神经炎，牛皮癣，多发性硬化，风湿病多肌痛，眼色素层炎，和结节性脉管炎)，急性和慢性炎症疾病(例如骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸困难综合症，局部缺血再灌注损伤，和肾小球性肾炎)，变应性症状(例如哮喘和特应性皮炎)，与炎症相关的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和急性热病性多神经炎)，慢性支气管炎，异体移植，移植组织排异(慢性和极性)，器官排异(慢性和极性)，动脉粥样硬化，再狭窄，HIV感染(辅助受体使用情况)，和肉芽肿疾病(包括肉状瘤，麻风和肺结核)。MIP-1α和RANTES是可溶性趋化性肽(趋化因子)，其由炎症细胞特别是CD8+淋巴细胞、多形核白细胞(PMNs)和巨噬细胞产生，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，270(30)29671-29675(1995)。这些趋化因子通过诱导关键炎症和免疫调节细胞的迁移和激活而起作用。在类风湿性关节炎患者，慢性和排异组织移植患者的滑液和接触变应原之后过敏性鼻炎患者的鼻分泌物中发现了升高水平的趋化因子(Teran，等，免疫学杂志(JImmunol.)，1806-1812(1996)，和Kuna等，J.Allergy Clin，Immunol.321(1994))。通过中和MIPlα而干扰细胞因子/受体相互作用的抗体或基因裂解为疾病中MIPlα和RANTES限制单核细胞和CD8+淋巴细胞的募集的作用提供了直接证据(Smith等，免疫学杂志(J.Immunol)，153，4704(1994)和Cook等，科学(Science)，269，1583(1995))。该数据一起证明CCR1拮抗剂对治疗几种以免疫为基础的疾病是有效的。这里描述的化合物是CCR1强的并且选择性的拮抗剂。本专利技术概述本专利技术涉及下式的化合物 或者其药学可接受盐；其中R1是任选地被独立地选自下面的一个或多个取代基取代的(C2-C9)杂芳基氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；R2是苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，(C3-C10)环烷基-(CH2)m-，(C1-C6)烷基或者(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中m是0-4的整数；其中所述苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或者(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-基团的各苯基，萘基，(C3-C10)环烷基或者(C2-C9)杂芳基部分可以任选地被选自下面的一个或多个取代基取代氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，苯氧基，苄氧基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；R3氢原子，氘原子，(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基-(CH2)n-，(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-，(C2-C9)杂芳基-(CH2)n-或者芳基-(CH2)n-；其中n是0-6的整数；其中所述R3(C1-C10)烷基可以任选地被独立地选自下面的一个或多个取代基取代氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物＊＊＊ Ⅰ或者其药学可接受盐；其中Ｒ↑［１］是任选地被独立地选自下面的一个或多个取代基取代的（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）杂芳基：氢原子，氘原子，卤原子，ＣＮ，任选被一个或多个氟原子取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基， 羟基，羟基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，任选被一个或多个氟原子取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，ＨＯ－（Ｃ＝Ｏ）－，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－，ＨＯ－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，Ｈ（Ｏ＝Ｃ）－，Ｈ（Ｏ＝Ｃ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基（Ｏ＝Ｃ）－，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基（Ｏ＝Ｃ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，ＮＯ↓［２］，氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基，［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］↓［２］氨基，氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］↓［２］氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，Ｈ↓［２］Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－，［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］↓［２］Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－，Ｈ↓［２］Ｎ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］↓［２］Ｎ－（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，Ｈ（Ｏ＝Ｃ）－ＮＨ－，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基（Ｃ＝Ｏ）－［ＮＨ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基（Ｃ＝Ｏ）－［Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｓ－，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－（Ｓ＝Ｏ）－，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－ＳＯ↓［２］－，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基ＳＯ↓［２］－ＮＨ－，Ｈ↓［２］Ｎ－ＳＯ↓［２］－，...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：MF布朗，CS博斯，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]