＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及具有式（Ⅰ）结构的化合物，其中：（ａ）Ｒ１是烷基；（ｂ）Ｒ２选自氢、烷基、甲氧基、氰基和卤素；（ｃ）Ｒ３选自氢、甲基、羟基、氰基和卤素；（ｄ）Ｒ４选自氢、甲基、乙基和异丙基；（ｅ）Ｒ５选自氢、甲基、氨基、甲氧基、羟基、氰基和卤素；（ｆ）条件是至少Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４或Ｒ５中的一个不是氢或氟；（ｇ）条件是当Ｒ１是甲基，Ｒ２和Ｒ５是氢时，Ｒ３不是甲基或卤素；（ｈ）条件是当Ｒ３是氰基时，Ｒ１是甲基；和该结构的任何互变异构体或药学上可接受的盐，或其生物可水解的酯、酰胺或亚酰胺。本发明专利技术化合物是外周作用的选择性的α－２肾上腺素能化合物，其ＣＮＳ活性低，抵抗被代谢转化成不需要的化合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,其制备和作为具有改进的代谢稳定性的a－肾 ...的制作方法
本专利技术涉及改进的抗灵长目代谢的特定取代的苯并咪唑化合物。该主题化合物是α-肾上腺素能受体激动剂，可用于治疗与α激动剂有关的疾病。
技术介绍
在下列参考资料里揭示了α-肾上腺素能受体激动剂、拮抗剂和涉及到本专利技术化合物结构的化合物Timmermans，P.B.M.W.M.，A.T.Chiu & M.J.M.C.Thoolen，“12.1α-肾上腺素能受体”Comprehensive Medicinal Chemistry，第3卷，膜和受体(Membranes & Receptors)，P.G.Sammes & J.B.Taylor编辑，PergamonPress(1990)，133-185页；Timmermans，P.B.M.W.M & P.A.van Zwieten，“α-肾上腺素能受体激动剂和拮抗剂”未来药物(Drugs of the Future)，第9卷，第1号(1984，1)，41-55页；Megens，A.A.H.P.，J.E.Leysen，F.H.L.Awouters &C.J.E.Niemegeers，″供评定试验化合物(2)α-肾上腺素能受体激动剂的α1和α2选择性的体内和体外药理方法的进一步验证(Further validation of in vivoand in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α1andα2-Selectivity of Test Compounds；(2)α-Adrenoceptor Agonists)″欧洲药学杂志(European Journal of Pharmacology)，第129卷(1986)，57-64页；Timmermans，P.B.M.W.M.，A.de Jonge，M.J.M.C.Thoolen，B.Wilffert，H.Batink & P.A.vanZwieten，″α-肾上腺素活性和α-肾上腺素能受体激动剂和拮抗剂结合亲合力之间的定量关系”药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，第27卷(1984)第495-503页；van Meel，J.C.A.，A.de Jonge，P.B.M.W.M.Timmermans & P.A.vanZwieten，″一些α-肾上腺素能受体激动剂在血压正常大鼠中对外周α-1和α-2肾上腺素能受体的选择性”，药理学和实验治疗杂志(The Jourmal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics)，第219卷第3号(1981)，pp.760-767；Chapleo，C.B.，J.C.Doxey，P.L.Myers，M.Myers，C.F.C.Smith & M.R.Stillings，″1，4-二噁烷基取代对一些标准的α-肾上腺素能受体药物的肾上腺素能活性的影响”欧洲药物化学杂志(European Journal of Medicinal Chemistry)，第24卷(1989)pp619-622；Chapleo，C.B.，R.C.M.Butler，D.C.England，P.L.Myers，A.G.Roach，C.F.C.Smith，M.R.Stillings & I.F.Tulloch，″α2-肾上腺素能受体部分激动剂氯压定的杂芳基类似物”，药物化学杂志(J.Med.Chem.)第32卷(1989)，pp.1627-1630；Clare，K.A.，M.C.Scrutton & N.T.Thompson，“α2-肾上腺素能受体激动剂和相关的化合物对人体血小板的聚集和腺苷酸环化酶活性的影响”Br.J.Pharmac.第82卷(1984)，pp.467-476；美国专利3，890，319，于1975，6，17授予Danielewicz，Snarey & Thomas；和美国专利5，091，528，于1992，2，25授予Gluchowski。α-2肾上腺素能激动剂可用来治疗各种疾病，包括呼吸道疾病(如，哮喘、鼻充血、COPD、咳嗽、膀胱纤维变性)，胃肠道疾病(如，腹泻、刺激性肠道综合征)，眼睛疾病(如，青光眼)、心血管疾病(如，心肌缺血、休克、心率不齐、心绞痛、充血性心衰竭)，良性前列腺肥大和偏头痛。但是，许多现有技术揭示的且与本专利技术化合物结构相关的化合物不是α-2肾上腺素能受体选择性的(如，它们与诸如α-1肾上腺素能受体的其它的α-受体相互作用)。治疗α-2相关的或α-2介导的疾病时，需要有α-2肾上腺素能受体选择性。例如，具有明显的α-1肾上腺素能作用的α-2肾上腺素能激动剂已知会引起心血管副作用，如高血压。另外，许多现有技术揭示的化合物和结构与本专利技术化合物相关的化合物具有明显的中枢神经系统(CNS)活性，它们会产生不需要的副作用，如严重的镇静作用。也已观察到，一些α-肾上腺素能激动剂在灵长类动物里有广泛的代谢转化作用。这类代谢转化作用导致母体化合物失活或从母体化合物形成具有不同药理特性的活性代谢物。本专利技术最重要的是对一些外周作用于α-2肾上腺素能受体选择性激动剂的α-肾上腺素能的苯并咪唑类物质发生代谢转化作用。对苯并咪唑环进行N-甲基化代谢会使化合物(1)失活；(2)变成α-2肾上腺素能受体拮抗剂；(3)在其它不需要的受体，如α-1肾上腺素能受体处的活性增加；和/或(4)对CNS活性具有增加的效力。因此，人们一直很需要CNS活性低、抗代谢转化为不需要化合物的外周作用的选择性α-2肾上腺素能化合物。专利技术概述本专利技术涉及具有下式结构的化合物 其中(a)R1是烷基；(b)R2选自氢、烷基、甲氧基、氰基和卤素；(c)R3选自氢、甲基、羟基、氰基和卤素；(d)R4选自氢、甲基、乙基和异丙基；(e)R5选自氢、甲基、氨基、甲氧基、羟基、氰基和卤素；(f)条件是R2、R3、R4或R5中的至少一个不是氢或氟；(g)条件是，当R1是甲基，R2和R5都是氢时，R3不是甲基或卤素；(h)条件是，当R3是氰基时，R1是甲基；和上述结构化合物的任何互变异构体，或其药学上可接受的盐、生物可水解的酯、酰胺或亚酰胺。本专利技术化合物可用来治疗许多医学疾病，包括，如呼吸道疾病、眼部疾病、胃肠道疾病、与交感神经系统活性有关的疾病、偏头痛、外周痛和血管收缩有益的疾病。因此，本专利技术进一步提供了包含这些化合物的药物组合物。本专利技术进一步提供了用这些化合物或含这些化合物的组合物治疗的方法。专利技术详述术语和定义“烷基”是有1-3个碳原子的未取代饱和或不饱和的烃链。烷基链可为直链、支链或环。优选的烷基是甲基、乙基和环丙基。“生物可水解的酰胺”指能被对象体内容易地转换得到本专利技术活性化合物的本专利技术化合物的酰胺。“生物可水解的酯”指能被对象容易地转换得到本专利技术活性化合物的本专利技术化合物的酯。“卤”、“卤素”或“卤化物”是氯、溴、氟或碘。优选的卤素是氯、溴和碘。更好本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有下式的化合物：＊＊＊其特征在于：（ａ）Ｒ１是烷基；（ｂ）Ｒ２选自氢、烷基、甲氧基、氰基和卤素；（ｃ）Ｒ３选自氢、甲基、羟基、氰基和卤素；（ｄ）Ｒ４选自氢、甲基、乙基和异丙基；（ｅ）Ｒ５选自氢、甲基、氨基、 甲氧基、羟基、氰基和卤素；（ｆ）条件是至少Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４或Ｒ５中的一个不是氢或氟；（ｇ）条件是当Ｒ１是甲基，Ｒ２和Ｒ５是氢时，Ｒ３不是甲基或卤素；（ｈ）条件是当Ｒ３是氰基时，Ｒ１是甲基；上述结构的任何互变异构体或药学上可接 受的盐，或其生物可水解的酯、酰胺或亚酰胺。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：TL卡皮斯，SL玻格丹，N尼古拉德斯，SA吉尔伯特，M高兹道，RLM多布森，CA克鲁兹三世，
申请(专利权)人：宝洁公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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