本发明专利技术涉及式(I)的化合物，其中R1是氢、低级烷基或环烷基；R2是氢或R1和R2可以与它们连接的N和C原子一起形成任选地被一个或两个F原子或被羟基取代的吡咯烷环，或可以形成氮杂环丁烷或哌嗪环；R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、‑(CH2)2C(O)NH2、苄基、苯基、‑CH2‑五元芳族杂环基、CH2‑吲哚基、‑CH2‑环烷基、环烷基或‑(CH2)2‑S‑低级烷基；R3’是氢或低级烷基；或X是‑C(O)‑CHR4‑CHR4’‑C(O)‑NH‑CH2‑R4/R4’是氢或R4或R4’之一是氨基：o是0或1；或涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。已经发现，本发明专利技术的化合物是催产素受体激动剂，用于治疗孤独症，精神紧张，包括创伤后精神紧张性障碍，焦虑，包括焦虑症和抑郁症，精神分裂症，精神障碍和记忆丧失，酒精戒断，药物成瘾和用于治疗普拉德‑威利综合征。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及式I的化合物其中R1是氢、低级烷基或环烷基；R2是氢或R1和R2可以与它们连接的N和C原子一起形成任选地被一个或两个F原子或被羟基取代的吡咯烷环，或可以形成氮杂环丁烷或哌嗪环；R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、-(CH2)2C(O)NH2、苄基、苯基、-CH2-五元芳族杂环基、CH2-吲哚基、-CH2-环烷基、环烷基或-(CH2)2-S-低级烷基；R3’是氢或低级烷基；或X是–C(O)-CHR4-CHR4’-C(O)-NH-CH2-R4/R4’是氢或R4或R4’之一是氨基:o是0或1；或其药用酸加成盐、外消旋混合物或它们的相应对映异构体和/或光学异构体。已经发现，本专利技术的化合物是催产素(oxytocin)受体激动剂，该化合物是保留催产素生物活性的催产素类似物。这种类似物分子能够以类似于内源性催产素的方式作用，包括结合催产素受体。催产素的类似物具有全新的分子结构。催产素是九氨基酸环肽激素，具有在位置1和6之间形成二硫键的两个半胱氨酸残基。人催产素包含序列Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly。肽已经作为商业相关类型的药物出现，相对传统小分子药物，其提供更好特异性和效力以及更低毒性性质的优势。它们为很多疾病提供有希望的治疗选择，比如糖尿病、HIV、肝炎、癌症等，并且医生和患者变得更接受基于肽的药物。本专利技术涉及肽催产素受体激动剂，其还包括天然激素催产素和卡贝缩宫素(carbetocin)。催产素是有效的子宫收缩剂，用于控制宫缩无力和失血过多，临床上用以引起分娩，并且已经显示促进泌乳的开始和维持(Gimpl等人，Physiol.Rev.，81，(2001)，629–683，Ruis等人,BMJ，283，(1981)，340–342)。卡贝缩宫素(1-脱氨基-1-卡巴(carba)-2-酪氨酸(O-甲基)-催产素)也是有效的子宫收缩剂，临床上用于控制宫缩无力和失血过多。肽类催产素激动剂可以用于治疗普拉德-威利综合征(Prader-WilliSyndrom)，其是在25.000个儿童中影响一个的罕见遗传病。进一步研究表明，催产素激动剂可用于治疗炎症和疼痛，包括腹部和背部疼痛(Yang，Spine，19，1994，867-71)，男性性功能障碍(Lidberg等人，Pharmakopsychiat.，10，1977，21–25)和女性性功能障碍(Anderson-Hunt，等人，BMJ，309，1994，929)，肠易激综合征(IBS，Louvel等人，Gut，39，1996，741–47)，便秘和胃肠道梗阻(Ohlsson等人，Neurogastroenterol.Motil.，17，2005，697–704)，孤独症(Hollander等人，Neuropsychopharm.，28，2008，193–98)，精神紧张，包括创伤后精神紧张性障碍(PTSD)(Pitman等人，PsychiatryResearch，48，107–117)，焦虑，包括焦虑症和抑郁症(Kirsch等人，J.Neurosci.，25，49，11489–93，Waldherr等人，PNAS，104，2007，16681–84)，手术失血或产后出血的控制(Fujimoto等人，ActaObstet.Gynecol.，85，2006，1310-14)，引产和维持(Flamm等人，Obstet.Gynecol.，70，1987，70–12)，伤口愈合和感染，乳腺炎和胎盘娩出，以及骨质疏松症。此外，催产素激动剂可以用于诊断癌症和胎盘机能不全。此外，论文“IntranasalOxytocinblocksalcoholwithdrawalinhumansubjects”(AlcoholClinExpRes，Vol，No.2012)和“Breakingtheloop：Oxytocinasapotentialtreatmentfordrugaddiction”(HormonesandBehavior，61，2012，331-339)建议用催产素激动剂治疗酒精戒断(alcoholwithdrawel)和药物成瘾。催产素和其受体存在于精神分裂症的症状密切相关的脑区域中，比如伏隔核和海马。催产素受体激动剂可以用于治疗孤独症，精神紧张(stress)，包括创伤后精神紧张性障碍，焦虑，包括焦虑症和抑郁症，精神分裂症，阿尔茨海默病，精神障碍，记忆丧失和代谢性疾病(WO2012/016229)。本专利技术的目标是式I的新化合物和式I的化合物和其药用盐用于治疗与催产素受体相关的CNS疾病的用途，所述疾病是孤独症，精神紧张，包括创伤后精神紧张性障碍，焦虑，包括焦虑症和抑郁症，精神分裂症，精神障碍和记忆丧失，酒精戒断，药物成瘾和用于治疗普拉德-威利综合征。进一步的目标是制备式I的新化合物和含有它们的药物。本专利技术可以提供选择性的，有效的化合物，在某些CNS疾病包括孤独症，精神紧张，包括创伤后精神紧张性障碍，焦虑，包括焦虑症和抑郁症，精神分裂症，精神障碍和记忆丧失，酒精戒断，药物成瘾的治疗方面和普拉德-威利综合征的治疗方面提供替代和/或改善。已经显示，目前的肽对后叶加压素受体V1a和V2具有非常好的选择性，如表中所示。这对于用作药物以避免副作用可以具有较大优势。在旨在治疗中枢神经系统疾病的情况下，这些生理效果可以被认为是不希望的副作用。因此，希望的是获得相对于后叶加压素受体对催产素受体有选择性的药物。如本文中使用的，术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基等。术语“被羟基取代的低级烷基”表示如上文所定义的低级烷基，其中至少一个氢原子被羟基替代。术语“环烷基”表示含有3至6个碳原子的环烷基链。如本文使用的，术语“五元芳族杂环基团”表示咪唑基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，唑基，二唑基或异唑基。术语“药用酸加成盐”包括与无机或有机酸的盐，比如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。优选的五元杂环是咪唑环。优选的是式I的化合物，其中o是0。其他实施方案是式I的化合物，其中R1是甲基或环丙基。其他实施方案是式I的化合物，其中R1和R2可以与它们连接的N和C原子一起形成吡咯烷环。已经制备了以下具体化合物并且测试了它们对催产素受体的激动活性：通过使用Fmoc和Boc方法的固相肽化学中的标准方法合成本文中的化合物。手工进行的反应在室温进行，而微波辅助的肽合成在升高的温度进行。一般合成描述：环肽可以通过珠上(on-bead)环化(烯丙基/烯丙基氧羰基(Aloc)策略方法A)或通过溶液相环化以完全脱保护的线性肽(方法B)产生。参考例如：Kates和Albericio编辑，“SolidPhaseSynthesis：Apracticalguide”，MarcelDecker，NewYork，Basel，2000，手工或使用微波技术通过现有固相合成方案(Fmoc-化学)合成线性肽。作为固相载体，使用TentaGel-S-RAM树脂(0.24meq/g)。在用HOBT/HBTU1：1(0.本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I的化合物其中R1是氢、低级烷基或环烷基；R2是氢，或R1和R2可以与它们连接的N和C原子一起形成任选地被一个或两个F原子或被羟基取代的吡咯烷环，或可以形成氮杂环丁烷或哌嗪环；R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、‑(CH2)2C(O)NH2、苄基、苯基、‑CH2‑五元芳族杂环基、CH2‑吲哚基、‑CH2‑环烷基、环烷基或‑(CH2)2‑S‑低级烷基；R3’是氢或低级烷基；或X是–C(O)‑CHR4‑CHR4’‑C(O)‑NH‑CH2‑R4/R4’是氢或R4或R4’之一是氨基:o是0或1；或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.03 EP 14170992.31.式I的化合物其中R1是氢、低级烷基或环烷基；R2是氢，或R1和R2可以与它们连接的N和C原子一起形成任选地被一个或两个F原子或被羟基取代的吡咯烷环，或可以形成氮杂环丁烷或哌嗪环；R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、-(CH2)2C(O)NH2、苄基、苯基、-CH2-五元芳族杂环基、CH2-吲哚基、-CH2-环烷基、环烷基或-(CH2)2-S-低级烷基；R3’是氢或低级烷基；或X是–C(O)-CHR4-CHR4’-C(O)-NH-CH2-R4/R4’是氢或R4或R4’之一是氨基:o是0或1；或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是甲基或环丙基。3.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1和R2可以与它们连接的N和C原子一起形成吡咯烷环。4.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中o是0。5.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中所述化合物是6....
【专利技术属性】
技术研发人员：卡泰丽娜·比桑茨，康拉德·辈莱切，克里斯托夫·格伦德绍博，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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