催产素的抑制剂与促进剂制造技术

本发明专利技术利用Ｎ端氨基酶ＣＤ１３／ＡＰＮ的特异性抑制剂对催产素降解的阻断作用，提供了一类新型作用机理的对抗催产素降解的药物，可作为流产促进剂；反之，ＣＤ１３／ＡＰＮ用于降解催产素的内源性生物药物，可作为流产抑制剂，从而预防或治疗自然流产的发生。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及催产素的抑制剂与促进剂，具体涉及CD13/APN的特异性抑制剂在制备阻 断催产素降解的药物的应用和CD13/APN用于降解催产素的内源性生物药物的应用。
技术介绍
流产是指妊娠不到28周，胎儿体重不足1000克而中止者。当自然流产连续发生3次 以上时则称为习惯性流产。根据统计，其实人类的妊娠大约有70%是不成功的，其中 50%左右的受精卵在下次月经来潮之前就发生了所谓的临床前流产。这种流产可能仅 仅被认为是一次血量偏多的正常月经或延期月经，仅有20%左右的自然流产会被患者感觉 到或被医生确诊出来。真正能够发育成熟的正常分娩者仅占人类妊娠的l/4左右，由此可 见，人类流产的发生率相当高。奶牛的流产发生率一般为10%左右。根据流产的原因，流产分为传染性流产和非传染 性流产两大类。大多数流产属于非传染性流产。非传染性流产根据流产的原因可分为营 养性流产、中毒性流产、损伤性流产、药物性流产、症状性流产。根据流产胎儿的月龄及变化，流产一般分以下几种类型隐性流产、小产、干胎、死胎、胎儿浸溶、胎儿腐败。催产素(Oxytocin)止孕的机理主要在于诱发、促进子宫收縮。催产素与流产有关， 但催产素的半衰期只有1.5 2分钟；催产素由于半衰期短，故不是一种比较理想的终止 早孕的药物(参见文献Neuroendocrinology in Physiology and Medicine by P. Michael Conn, Marc E. Freeman; 1999， Pagel79)。米非司酮和前列腺素类药物流产的机理也主 要在于诱发宫縮。催产素由于其半衰期短，故不是一种比较理想的终止早孕的药物。N端氨基酶(Aminop印tidaseN，简称为APN),又称为CD13(本文以下称为CD13/APN)。 主要分布于肺、肠、肾、子宫的上皮/内膜细胞、纤维母细胞及中性粒细胞(参见文献Xu Y et al. Antitumor activity of actinonin in vitro and in vivo. Clin Cancer Res 1998; 4:171-176)。F23是抗CD13/APN单克隆抗体(鼠源性)，己知F23作用于CD13/APN活性点。CD13/APN主要是通过其N端酶学功能来调控某些活性信号蛋白，它可以灭活或激活某种多肽或蛋 白，70y。的白血病细胞表达这种CD13/APN。曾有人用F23作为抗肿瘤剂，如用于治疗白血 病等(参见文献Xu Y, Scheinberg DA. , Elimination of human leukemia by monoclonal antibodies in an athymic nude mouse leukemia model. Clin Cancer Res 1995;1:1179-1187)。已有人发现，某些外源性小分子化合物也可作为CD13/APN抑制剂(参见文献Xu Y, Wellner D， Scheinberg DA. Cryptic and regulatory epitopes in CD13/aminop印tidase N. Exp Hematol 1997; 25:521-529)。这些小分子化合物包括商品名为Actinonin、 Amastatin、 Bestatin和Probestin等的药物。目前已知一些体内自然物质包含P物质(Substance P)、舒缓激肽(Bradykinin)也 是CD13/APN的内源性或自然性特异性抑制剂(参见文献Xu Y et al. Substance P and bradykinin are natural inhibitors of CD13/aminopeptidase N. Biochem Biophy Res Commun 1995; 208: 664-674)。 但未见用CD13/APN的特异性抑制剂在制备阻断催产素降 解的药物和将CD13/APN用于降解催产素的内源性生物药物的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是利用CD13/APN的特异性抑制剂对催产素降解的阻断作用，提供一类 新型作用机理的动物流产促进剂；并且利用CD13/APN对催产素降解作用从而提供一类新 型的动物流产抑制剂。本专利技术的技术方案是(1) 选择可与CD13/APN特异性结合的抑制剂，从而阻断催产素降解，以产生人 工流产；(2) 由于体内催产素的半衰期只用1.5 2分钟，这样通过静脉注射CD13/APN 或局部应用CD13/APN就可能很快地将催产素降解并预防催产素在血中的浓度升高，即可以预防流产的发生。所述可与CD13/APN特异性结合的抑制剂包括F23、 Actinonin、 Amastatin、 Bestatin 和Probestin等外源性小分子化合物以及Substance P and bradykinin等内源性小分子 化合物。以上所述这些药物可称之为CD13/APN特异性抑制剂。上述外源性小分子化合物的化学名称是Actinonin: (3_ [ [l-[ (2-(Hydroxymethyl)-l-pyrrolidinyl)carbonyl]-2-methyipropyl]carbamoyl]octanohydrox柳ic acid)Amastatin: ((2S,3R)_3-Amino_2-hydroxy-5-methylhexanoyl-Val-Val -Asp hydrochloride)Bestatin: (N-[(2S, 3R)_3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyryl] -L-leucine hydrochloride)上述内源性小分子化合物的化学名称是Substance P (P物质)Arg-Pro-Lys-Pro-Gin-Gin-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 Bradykinin (舒缓激肽)Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-NH2本专利技术进行了如下实验先将F23单抗及本专利技术所述的小分子化合物分别加入HL60 (CD13/APN阳性人类细胞株)细胞培养液中，然后加入催产素，发现本专利技术提供的这些 CD13/APN抑制剂能有效地保护催产素不受降解。反之，如果先将催产素加入HL60细胞株中，然后再加入F23单抗，则F23与HL60的 结合率减少了 91 93%。本专利技术提示催产素与F23是同一结合点。以上实验证实1. CD13/APN是催产素降解的酶。当CD13/APN进入体内后，可降低催产素浓度，从而 防止流产，可作为流产抑制剂的药物。2. 小分子化合物(CD13/APN酶抑制剂)及催产素的结合点与F23是同一位点，均可结 合至CD13/APN。3. F23和CD13/APN酶抑制剂都能阻断CD13/APN对催产素的降解，使催产素半衰期延长， 可作为流产促进剂的药物。本专利技术提供的CD13/APN抑制剂能有效阻断催产素的降解，从而提高其血液及局部的浓 度。本专利技术提供的CD13/APN可作降解催产素的酶，可为一类新型的预防或治疗流产的内源 性生物药物。具体实施例方式名词介绍HL60: CD13/APN阳本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｎ端氨基酶ＣＤ１３／ＡＰＮ的特异性抑制剂在制备阻断催产素降解的药物的应用和ＣＤ１３／ＡＰＮ用于降解催产素的内源性生物药物的应用。

【技术特征摘要】
1.N端氨基酶CD13/APN的特异性抑制剂在制备阻断催产素降解的药物的应用和CD13/APN用于降解催产素的内源性生物药物的应用。2. 权利要求1所述的N端氨基酶CD13/APN的特异性抗体抑制剂是抗体F23。3. 权利要求1所述的N端氨基酶CD13/APN的外源特异性抑制剂是Actinonin、 Amastatin、 Bes...

【专利技术属性】
技术研发人员：许洋，许曦，
申请(专利权)人：许洋，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]